Лосиный Остров известен с 1406 года. C XV по XVIIΙ века угодья входили в состав Тайнинской дворцовой волости, земли которой с древних времен служили охотничьими угодьями для русских князей и царей. Так, в 1564 году здесь охотился на медведей Иван IV. В целом, для Лосиного Острова сохранялся заповедный режим.

В 1799 году леса передаются в ведомство казны и проводится первая топографическая съёмка; лес разбивается на кварталы, площадь каждого равняется квадратной версте. Первое лесничество было основано здесь в 1842 году, тогда же старшим таксатором Егором Гримме и младшим таксатором Николаем Шелгуновым завершается первое лесоупорядочивание. По его результатам в лесном фонде отмечено доминирование ели (67 %), которая впоследствии сменилась сосной и берёзой.
Словом «остров» в центральной России именовали участок леса в степи, возвышенность на равнине, «гриву», невысокие и плосковерхие бугры, холмы.  В топониме «Лосиный остров» термин «остров» употреблен в значении «участок леса» и «лесная роща».
В 1844 году лесничим Василием Грешнером было положено начало созданию в Лосином Острове рукотворных лесов. Активные лесокультурные работы, причём преимущественно посевы и посадки сосны, велись на протяжении 115 лет. 

Рост населения Москвы во второй половине XIX века вызвал дачный бум, а развитие железных дорог определило популярные направления. В 1898 близ леса открывается сортировочная станция 10-й версты (ныне Лосиноостровская) и начинается бурное развитие посёлка Лосиноостровск. В этот период местность, известная как Погонно-Лосиный-Остров, становится популярным местом отдыха местных жителей и дачников. В 1903—1908 лес прорезает Московская окружная железная дорога. В 1910-х в Погонно-Лосиный-Остров совершают ботанические и энтомологические экскурсии. Лес описывают как состоящий главным образом из сосны, ели и липы. Фауна состоит из рябчиков, голубей, дроздов, сокола, ястреба, коршуна, вороны, филина и совы. Наблюдают лисиц, зайцев, белок, хорьков, ежей. Лоси встречаются ближе к Большим Мытищам. Певчих птиц почти нет. Много орешника, малины, черники, брусники и земляники, по торфяным прогалинам встречается клюква. Грибов мало. В лесу находятся сторожки, где есть самовар, молоко, мёд.

Идею создания национального парка ещё в 1912 году выдвинул заведующий лесничеством коллежский советник Сергей Васильевич Дьяков. В 1934 году Лосиный Остров включён в 50-километровый «зелёный пояс» вокруг Москвы.
Больша́я часть лесного массива была срублена во время Великой Отечественной войны. В 1943 году было принято решение о восстановлении лесного фонда Лосиного острова. Реализация плана началась в 1944. В 1979 году объединённым решением Московского городского и областного Советов народных депутатов Лосиный Остров был преобразован в природный парк, а 24 августа 1983 года по постановлению Совета Министров РСФСР был создан национальный парк.
В сентябре 2016 года непосредственно на территории национального парка открыта станция Московского центрального кольца «Белокаменная».
В марте 2019 года премьер-министр Дмитрий Медведев сообщил, что поручит Минприроды изменить границы парка «Лосиный Остров» в Московской области для модернизации участка Щёлковского шоссе. Из состава нацпарка планируется исключить 140 гектаров территории, из них 54 — это лесные насаждения. Взамен «Лосиному острову» отдадут почти 2 тысячи гектаров других подмосковных лесов. Гринпис России обратился в Генпрокуратуру о недопущении изъятия земель из парка «Лосиный Остров». Телеведущий и эколог Николай Дроздов обратился к губернатору Подмосковья Андрею Воробьеву с призывом спасти «Лосиный Остров».