Время действия — 1928 год, место — Нью-Йорк, США. Экономическое процветание после мировой войны, соседствует с проявлением тёмных демонических сил. Магдаленский орден - организация, которая пытается уничтожить зло во всех его проявлениях. Два главных экзорциста ордена - Розетта Кристофер и Хроно. Вместе они уничтожают демонов в мире людей и разыскивают пропавшего брата Розетты - Иешуа. Когда Розетта и Иешуа были еще детьми, они случайно попали в гробницу Марии Магдалены, где был Хроно. Во время сериала мы узнаем про прошлое Хроно, намерения и действия грешников - демонов, возглавляемых Айоном и мечтающих поменять местами Небеса и Землю.

Аниме следует сюжету манги примерно до середины, затем разворачиваются уже иные события, которые приводят к другому концу. Сюжет "Крестового похода Хроно" основан на сложных отношениях между героями и их прошлом.