Согласно обнаруженным документам, в возрасте десяти лет Андреа привлёк внимание местного художника и коллекционера старины Франческо Скварчоне. Скварчоне взял юное дарование под свою опеку и определил его в художественную мастерскую, где развивал его живописные способности. Уже в неполные семнадцать лет Мантенья получает заказ на создание росписи главного алтаря в Церкви Святой Софии в Падуе. Фрески свидетельствуют о мастерстве опытного художника, а не начинающего живописца. Впоследствии ему поручают оформление Капеллы Святого Христофора в Падуе. В 1454 году Андреа вступает в брак с Николозой Беллини, породнив тем самым две художественные династии: отец Николозы – Якопо – был знаменитым в Венеции живописцем, а два её родных брата – Джованни и Джентиле – прославились в XV столетии как выдающиеся художники Италии.
Достигнув известности, в 1460 году Мантенья переезжает в Мантую и становится придворным художником при дворе маркиза Гонзага. В течение последующих восьми лет он путешествует по Италии, а в 1488 в Риме получает предложение от папы Иннокентия VIII расписать его капеллу. После почти трёх лет работы Мантенья удостаивается рыцарского звания и возвращается в поместье Гонзага, где и остаётся вплоть до конца своих дней. Умер Мантенья в 1506 году в возрасте 75 полных лет. Одной из главнейших работ Мантеньи считается роспись Капеллы Оветари в Церкви Эремитани в Падуе. К сожалению, церковь была разрушена во время Второй Мировой войны. Однако сохранились некоторые эскизы к фрескам. Работы велись в течение шести лет несколькими живописцами, но стиль Мантеньи, по утверждению многих