С древних времён применялся в качестве психостимулятора индейцами Южной Америки (употреблялся в виде листьев коки). В начале XX века в Европе активно использовался как местный анестетик, в частности был популярен как средство от зубной боли; в Москве германский кокаин продавался в аптеках по рублю коробочка. Часто кокаин добавляли в блюда как приправу и сыпали в вина. У Конан Дойла Шерлок Холмс употребляет кокаин в ампулах как стимулирующее мыслительную деятельность средство. Значительную популярность как наркотик кокаин получил в 1910-е годы, в том числе после введения в России сухого закона (1914); об употреблении кокаина в годы Первой мировой войны и революции писали в своих воспоминаниях Александр Вертинский и другие деятели тогдашней богемы. После признания его способности вызывать наркотическую зависимость был запрещён для медицинского применения. Расшифровка его химической структуры стала толчком к синтезу таких известных местных анестетиков, как анестезин, новокаин и пр.