К свадьбе с Генрихом IV в 1600 году Мария заказала в Венеции для своего зеркального кабинета 119 зеркал. Венецианцы выполнили все условия заказа и неплохо заработали. В знак благодарности они послали свой подарок — особое свадебное зеркало. Это было по-настоящему королевское подношение. Зеркало находилось в золотой раме, украшенной агатами, смарагдами, ониксами. Типичная венецианская мозаика ажурной линией обрамляла все каменные украшения.

В апреле 1600г. Генрих впервые решил предложить Марии «руку и сердце», сопроводив это богатыми подарками. Чуть позже он вознамерился венчаться, правда, в весьма специфической манере: он отправил нескольких послов во Флоренцию, которые должны были провести церемонию в отсутствие короля. Для этой цели по просьбе короля папа Римский прислал в столицу тосканского герцогства кардинала Альдобрандини. .

После длительных переговоров обе стороны пришли к согласию, Фердинанд I дал приданое в шестьсот тысяч крон, таким образом Мария Медичи принесла своему жениху самое большое приданое за всю историю Франции.

В октябре в палаццо Питти во Флоренции состоялось венчание в отсутствие жениха — по доверенности, а 17 декабря, когда принцесса прибыла во Францию, в Лионе состоялась свадьба.

А уже через девять месяцев, 27 сентября 1601 года Мария Медичи родила первого ребёнка, сына, будущего французского короля Людовика XIII. Вслед за ним последовало ещё пятеро детей: два сына и три дочери, из которых в детстве умер второй сын Николя Орлеанский. Мария обладала красотой, но отвратила от себя супруга слишком властным характером и постоянными, хотя и вполне заслуженными, сценами ревности.