gor Sokolov
Аденовирусные вакцины, последствия и пути доставки вектора.
Не думал уже писать по аденовирусным вакцинам, но сработал триггер в лице уважаемой
Елена Кадырова
, у которой в ленте в четвертый раз встретил ссылку на интересный пост врача-инфекциониста о безопасности аденовекторных прививок.
Пост в ЖЖ: https://olegusss1.livejournal.com/730.html
Дискуссия ведется и у Елены Кадыровой:
https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=4328347073843162&id=100000037354155
Перечислю основные тезисы публикации в ЖЖ, которые реально могут волновать человека при решении о вакцинации Спутником V, а последний – типичный представитель аденовекторных вакцин:
1. Действие вакцины основано на заражении здоровых клеток организма аденовирусной частицей (вектором), которая заставит клетку производить белок коронавируса, на который и вырабатывается иммунитет. Клетка после этого неизбежно погибнет.
2. В каждой дозе спутника содержится от 50 до 150 миллиардов аденовекторов, погибнет ~100 миллиардов клеток человека от каждой дозы.
3. Вакцина вводится внутримышечно, что, по мнению автора, практически идентично внутривенному введению – заразится и погибнет огромное количество кардиомиоцитов и нейронов (включая Черную субстанцию), на которых есть рецептор для аденовирусов.
4. Это может привести к таким последствиям, как аритмия, дилятационная кардиомиопатия, паркинсонизм, поперечный миелит. Или даже к увеличенной вероятности возникновения ВИЧ инфекции.
Такое на ночь прочтешь - … сновидения будут яркие, но, мягко говоря, беспокойные, с твердым выводом утром: какой Спутник, а вдруг СПИД?
Разбираемся - по п.1 возражениий нет, посыл коллеги верный. Все клетки, которые заразятся аденовирусным вектором, погибнут или путем апоптоза (клетка определит, что она инфицирована и убьет себя сама), или будет уничтожена Т-киллером (он обнаружит ненормальные белки на поверхности и убьет клетку-мутант). Есть и еще несколько альтернативных вариантов смерти, но скорее всего до этого времени зараженные клетки не «дотянут». Итого: зараженные аденовирусом клетки гибнут. Все.
Но на этом этапе есть и позитивная новость. Да, я о генной модификации, онкогенности, трансгенной мутации и т.д. Ну так погибнут же именно те клетки, которые заражены аденовирусом. Какая мутация? Какая онкогенность? При этом я вообще молчу о том, что аденовектор Спутника – это совсем не ленти- или ретровирусы, которые потенциально могут быть онкогенными. Вообще не упоминаю, что геном аденовируса не встраивается в геном клетки, а образует эписомальную ДНК рядом с ДНК хозяина, т.е. никакого мутанта нет в реальности.
https://www.intechopen.com/.../adenoviral-vector-based...
Идем дальше. Все зараженные клетки погибнут, мутаций не будет. Да, скажете вы… Но это гибель 100 млрд. клеток после каждой дозы Спутника…
Это неверное предположение и тут надо остановиться подробнее. Сразу скажу о достаточно известном факте: у взрослого человека примерно 50-70 млрд клеток гибнет каждый день. КАЖДЫЙ ДЕНЬ. Это примерно 0.1-0,2% всех клеток человека. Но если говорить о динамике поступления вакцины – ну не все же 100 млрд частиц ринутся проникать в клетки одновременно, сметая все на своем пути, это все же будет растянуто по дням и неделям. Не все же 100 млрд достигнут своей индивидуальной цели, кто-то потеряет свои инфекционные свойства, а кого-то иммунная система будет «прибивать» очень эффективно и в больших количествах. Я промолчу, поскольку для пояснения некорректности предположения есть более значимые вещи.
Первое, что хочу сказать - путь введения вектора играет ОГРОМНУЮ роль: внутривенный, внутримышечный, подкожный или интраназальный. Это абсолютно разные вещи, нет никаких «почти тоже самое», о чем говорит автор в ЖЖ. Приведу такой пример: огромное количество исследований выполнено с внутривенным и даже внутриартериальным (в печеночную артерию) введением аденовекторов. При этом (внимание!) дозы для приматов вплоть до 5 триллионов на кг (на кг!) приводили только к ограниченному гепатиту, что нивелировалось уменьшением дозы. И это внутривенно! Значит справляется организм обезьяны с 50-и кратной дозой от человеческой? Да, справляется. И клетки остаются целыми...
А что с внутримышечным и почему собственно внутримышечный способ избран, как нужный для вакцинации?
Первое - БЕЗОПАСНОСТЬ. Эксперименты на макаках показывают, что дозировки в 200 (!) раз превышающие дозу Спутника 3 раза в неделю на протяжении 2-ух месяцев позволяют им оставаться здоровыми. Ну серьезный же аргумент: 200 Спутников 3 раза в неделю в течение 2 месяцев. Много в Спутнике? Как бы мало ни было… Конечно можно говорить, что, например, в Janssen меньше в 2 раза. И то, и другое - допустимые и далеко не высшие дозировки.
Второе – ИММУНОГЕННОСТЬ. Чтобы вакцина сработала, она должна правильным образом подать свой антигенный материал. Он должен пройти некоторые этапы представления нашему организму, без которых... ну не заработает иммунитет. При внутримышечном способе доставки вакцины основные действия разыгрываются ЛОКАЛЬНО, в мышце. Образуется малюсенькое 0.5 мл депо и заражаются окружающие клетки скелетной мускулатуры, фибробласты, макрофаги и дендритные клетки. Вместе с этим ток аденовекторов распространяется лимфогенно в ближайщие лимфатические узелки. Вот вся эта зона и будет генерировать иммунный ответ. Последовательное представление в мышце, ток в лимфатические узлы нужного антигенного материала приводит к правильному ответу организма. Такого ответа не получить внутривенным способом или получить с токсическими дозами.
Получается, что аденовектор не поступает в кровь при внутримышечном введении? Сконцентрирую ваше внимание: именно так, он не поступает в кровь в тех количествах, в котором мы привыкли понимать для лекарств. Динамика будет выглядеть так:
1) 0.5 мл депо в мышце, заражение окружающий клеток, как неиммунных, так и иммунных, которые оттянут на себя первый удар, сделав барьер, но вот тут некоторое количество вируса полетит в кровь. Но вы должны понимать, что в кровь будет сочится по капле из бочки. И кровь - это не "живая" вода для органического материала, там много ферментов, антител и активных клеток иммунитета.
2) зараженные клетки в очаге начнут вырабатывать сигнальные цитокины и хемокины, прибегут множество иммуннокомпетентных клеток (примерно 2-3 часа), образуя свалку воспаления, заражения и презентации антигена, барьер станет железным, и с этого момента (всего 2-3 часа) начнется "поедание" введенной дозы.
3) иммунологически активные клетки потянутся в ближайшие лимфоузлы, захватив с собой вирус и обрабатывая его там по своим правилам.
Говорим ли мы при этом о поступлении вируса в кровь? Строго говоря - да, из очага асептического воспаления какая-то часть попадет, но ни о каком поражении кардиомиоцитов или нейронов говорить не приходится (об этом дальше). А вот в части определения вектора в гепатоцитах (печени), особенно вектором 5 типа, – по модельным животным (где использовалась большая концентрация аденовектора) данные есть, поэтому понятно, о чем предупреждает Гамалея, говоря – осторожно при гепатитах. Доза в Спутнике конечно смехотворная для гепатита, но… отражено должно быть, и это правильно. А боль, температура в месте введения – это как раз иммунная реакция на файбер аденовируса, его нити. Это нормально.
При этом есть же исследования на мышах, хомяках, кроликах и других модельных животных. Им давали внутримышечно дозу аденовектора, такую же, как в Спутнике и … подвергали секции, исследовали все: мозг, сердце, печень, костный мозг, лимфатические узлы и многое другое. Основное место иммунных реакций – место введения, мышца и ближайшая область подкожной клетчатки. Клетки, которые обеспечивают иммунный ответ – дендритные клетки и макрофаги. При этом CAR рецептор, упомянутый в статье (как и неупомянутый RGD)… дендритным клеткам были не нужны, у них другой гепарин-зависимый рецептор связи с аденовекторами. Никто никуда не идет. И все именно так, как и в теории должно быть. А что с той каплей, которая просочилась в кровь? Так на этих же животных и показано, что отсутствуют данные про заражение и сердца, и мозга. Причем независимых исследований много, очень много и при концентрациях... ну во сколько раз мышка меньше человека?..
Да - замечено присутствие аденовекторов в лимфатических узлах кишечника и селезенки, а для 5-типа аденовектора – в печени. В очень незначительных количествах, через 3 месяца – они не определялись. Повторю - и это в человеческих дозах для мышки или кролика.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4009923/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2777703/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17319743/
https://gut.bmj.com/content/48/5/733
А теперь трезво посмотрим на 100 млрд аденовекторных частиц. Почему 100, а не 200 или 1 миллиард? Потому что это принятая и понятная в иммунологии доза векторов при внутримышечном введении, которая вызывает иммунный ответ ПРЕЖДЕ, чем будет убита иммунитетом, оставаясь глубоко безопасной для человека. Сделаем меньше – не сработает, больше – можно, но ограниченно растут риски, не надо.
Иными словами - это то депо, которое работает несколько дней в мышце, поддерживая "знакомство" с шипом коронавируса. И, заканчивая дело о "гибели" 100 млрд клеток, и как мы видим - это локальное действие в мышце: учитывая тот факт, что в месте введения не возникает дефекта ткани, разумно предположить, что динамика гибели небольшая, поскольку успевают регенеративные процессы. Ну ведь это так. И большую часть из введенных векторов все же иммунитет прикончит.
Что касается дилятационной кардиомиопатии и угрозы Паркинсона. Вопрос простой – как туда попадет вектор? Из капли? Хорошо (но сомнительно, что долетит), попал - но он же не размножается, а нужна инфицирующая доза. В экспериментах, чтобы подтвердить это явление, аденовектор вводят прямо в перикардиальную сумку... и нет кардиомиопатии. Прямо в перикард. Исследователи берут модельные животные, извините, режут их на кусочки, и в каждом органе определяют методом ПЦР концентрацию генома аденовектора на разных сроках. При этом, в сердце и мозге не только при внутримышечном, а при внутривенном введении их не обнаруживают. Тропонины, упомянутые в статье, здесь просто излишни. Но (!) Можно ли абсолютно уверенно утверждать, что капля из бочки, ее единственная молекула не ударит туда, куда никто не рассчитывал? Нет, нельзя. Прививка все же всегда остается прививкой. Как, принципиально, любой медикамент...
Далее, внимательно знакомимся со статьями, которые в публикации в ЖЖ являются значимыми и основаниями для подтверждения выводов (я их все нашел в Pubmed):
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9036860/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2871380/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10077520/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24291282/
В первой ссылке показывается, что CAR-рецептор действительно является рецептором для аденовирусов. Это давно известный факт, и не только он. Вторая: ограниченная 17 пациентами наблюдения работа по Коксаки вирусу (он тут при чем?). В третьей прослеживали связь миокардита неизвестной этиологии с аденовирусной инфекцией: у 12 из 94 обнаружили аденовирус 2 типа (какое это отношение имеет к вакцинации нереплицирующимся вектором 26 и 5 типа?). Последняя работа вообще посвящена модулирующему эффекту CAR рецептора в сердце на аритмию при ишемии миокарда. Я с уважением отношусь к научным публикациям…, но если они по теме, и на этом основании можно сделать какие-то выводы.
Хорошо, а что говорит по Паркинсону научный обзор? А он говорит о способах лечения болезни Паркинсона с помощью векторов разного типа, в том числе и аденовирусного. Я бегло просмотрел много литературы также по Черной субстанции, которая упоминается в обзоре ЖЖ (поражение нейронов которой часто вызывают болезнь Паркинсона). Она… не содежит CAR-рецептора и трудноуязвима для аденовируса…
https://www.cell.com/.../fulltext/S1525-0016(16)39290-5
Тем не менее, ряд утверждений по единичным случаям того же поперечного миелита (на миллионы вакцинированных) заслуживают уважения. Надо понять, связаны они или нет с аденовекторной вакциной. Или тот же синдром Гийена-Барре. Но это очень и очень редкие осложнения.
И хочу еще одно добавить: конечно, на любую прививку могут быть осложнения. Неожиданные. Но их надо изучать, понимать, сопоставлять с известными фактами, предыдущими нарушениями, особенно аутоиммунной природы. А говорить: в сердце CAR-рецептор и у многих будет кардиомиопатия... Неправильно хотя бы потому, что этому не соответствуют текущие исследования, нет подтверждающих данных от вакцинированных, а тактика предположения на будущее... Ох много можно придумать... основы, работы, данные нужны.
По ВИЧ уже не буду комментировать. Там такая запутанная история, что уже ничего непонятно. И, скорее всего, заражения просто нет. Но. Если кто-то занимает активную гомосексуальную позицию и так же активно ведет беспорядочную половую жизнь, то вакцина аденовектора 5 типа может в некоторых ситациях (предварительное инфицирование аденовирусом) увеличить риск передачи ВИЧ инфекции между партнерами.
https://www.thelancet.com/.../PIIS0140-6736(20.../fulltext
Вместо заключения:
Спим спокойно, Спутник V, по данным на сегодня, ни болезнь Паркинсона, ни поражений сердца в широкой практике не даст. Гораздо важнее - вопросы защиты от различных штаммов, было бы великолепно, если бы институт Гамалеи провел такие исследования.



Записки Айтишника
108 311 подписчиков
Что будет если Россию отключат от Интернета?

Слухи про отключение нашей страны от мирового Интернета витают уже давным-давно.
Не будем тут касаться какой либо политики, обсудим лишь техническую часть и то, что мы потеряем если вдруг это произойдет.
Различного рода эксперты считают что такой сценарий маловероятен, но все же, думаю многим будет интересно.
Начнем сразу с минусов:
— Мы лишимся доступа к популярным сайтам и социальным сетям: AliExpress,Facebook, Instagram, TikTok, Twitter, Google, Youtube, Википедии и другим;
— Не будут работать все популярные мессенджеры: WhatsApp, Telegram, Viber;
— Работа различных умных устройств для дома (датчики, камеры), которые используют сервера за рубежом будет невозможна. Как и некоторого промышленного оборудования. В общем, всего того, что используют сервера не на территории нашей страны;
— Будет невозможно получать обновления Windows, Android, iOs и все других программ, разработчики которых находятся за границей;
— Мы не узнаем что творится за рубежом. Единственный способ — принять какое-нибудь радио, но лично у меня в AM диапазоне «ловится» только какое-то китайское радио;
— Связь с друзьями и родственники за рубежом будет возможна как в старые времена, приходишь на главпочтамт, заказываешь звонок и ждешь. Или же вообще будет невозможно, ведь телефония сейчас работает через Интернет.
Ну или обычной почтой.
— Естественно возможность заказа чего-либо из за рубежа будет, но стоимость будет огромной;
— Перестанут работать платежные системы Visa, MasterCard, но у нас уже есть свой родной «Мир».
Перейдем к плюсам:
Первое время будет туго, но мы ко всему привыкаем.
— Появятся свои сайты — аналоги Инстаграмов, Твиттеров, ТикТоков. Яндекс Эфир будет вместо Ютуба.
— Появятся новые национальные мессенджеры. Возможно это будет ICQ (да, она еще работает и просто прекрасна во всем) или же Яндекс Мессенджер;
— Со временем заработает часть устройств, которые не могли работать без зарубежных серверов. Если конечно их удастся нашим программистам «хакнуть» и будет экономическая выгода;
— Начнется разработка национальных операционных систем взамен Windows и Android.
Конечно это займет длительное время и возможно если страну вновь подключат, то все это дело свернут;
— Различные мошенники и спамеры исчезнут как класс — если все сервера будут принадлежать нашей стране, то вычислить звонок или атаку будет проще простого;
— Станет больше программистов и технических специалистов. Ведь многие сейчас живут в РФ и работают на другие страны;
— Возможно будут смотреть в сторону производства на территории нашей страны различных гаджетов и компьютеров;
Ну что? Пофантазировали и ладно.
Конечно никто ничего не отключит, эта ситуация, повторюсь, крайне нереальна. Но представить нам никто не запрещает.