[300x165]
Существует множество гипотез старения. Наиболее распространенной и убедительной из них считается свободно-радикальная концепция Д. Хармана, предположившего, что ведущую роль в ослаблении жизненных функций с возрастом играет окисление биополимеров активными формами кислорода (АФК).
В нашей стране это направление развивал замечательный российский биохимик Н.М. Эмануэль. В соответствии с этой гипотезой было установлено, что при старении возрастает уровень окисленности ДНК, белков и липидов. Подобная ситуация может быть следствием увеличения в старости продукции АФК или ослаблении антиооксидантной защиты, либо просто длительности повреждающего воздействия АФК, пропорционального возрасту организма.
Одним из крупнейших открытий последних десятилетий стало обнаружение "программ клеточной смерти". Было установлено, что гибель клетки происходит, как правило, в результате включения одной из таких программ (апоптоза или некроза), заложенных в ее геноме.
Это открытие послужило основанием для заключения, что, по крайней мере, одноклеточные организмы располагают механизмом самоликвидации. Было показано, что "программы смерти" существуют у бактерий и одноклеточных эукариот, таких как, например, дрожжи. Описано множество примеров, доказывающих, что запрограммированная смерть особи процесс, названный академиком В.П. Скулачевым "феноптозом" (слово придумано нашим знаменитым лингвистом академиком М.Л. Гаспаровым), присущ также и высшим организмам - животным и растениям, хотя его молекулярные механизмы еще только предстоит выяснить. Биологический смысл феноптоза достаточно очевиден по аналогии с апоптозом - очищение популяции от нежелательных особей с целью защиты всей популяции, в случае если они, эти особи, несут для нее угрозу. Другой функцией феноптоза могли бы быть ускорение смены поколений и стимуляция этим и другими способами биологической эволюции организмов.
Концепция феноптоза заставляет по-другому взглянуть на проблему старения. Что если это тот способ, которым природа заставляет нас уходить, освобождая место молодым? Что если это медленное угасание, также как и программа апоптоза, заложено в виде генетической программы в нашем геноме и его основным биологическим смыслом является ускорение эволюции? Эти вопросы позволили В.П. Скулачеву сформулировать теорию запрограммированного старения, как инструмента эволюции.
В журнале Nature эта гипотеза была изложена им в соавторстве с В. Лонго и Дж. Миттельдорфом (по-русски об этом можно прочитать: Вестник РАН, 2005 г.; "В мире науки" №5, 2007 г.; "Химия и жизнь" №5, 2007 г.; журнал "Энергия" №9, 2007 г. и др.).
Чем глубже биологи проникают в механизм функционирования живых систем, тем больше они убеждаются, что природа старается держать под строжайшим контролем все процессы идущие в организме, особенно связанные с его развитием, с наследственностью.
В этой связи представляется маловероятным, что природа отдала такой важнейший этап, как старение и смерть организма, на откуп случайным обстоятельствам и не запрограммировала в геноме управление этим процессом.

ПОИСК МИШЕНИ



Теория старения как медленного феноптоза дает нам шанс. Если существует программа, медленно, но верно, ведущая нас к смерти, то, возможно, в нее можно вмешаться, перенастроить ее, замедлить и даже вовсе сломать. К сожалению, на данном этапе развития биоинженерия еще не вполне созрела для создания новых биологических систем, биохимических путей и т.п. Но ломать всегда проще, чем строить.
Сейчас наука располагает мощнейшим арсеналом средств, позволяющих останавливать реализацию самых разных генетических программ. Почему бы не добавить в их список и программу старения?
Речь не идет об изменении генома – сегодня человек еще не готов к вмешательству в собственные гены. Биология не может предсказать все последствия такого шага, который может стать необратимым для организма. Остается фармакологический подход – поиск вещества, способного не столько изменить саму программу старения, сколько помешать ее реализации, действуя на определенную мишень ‑ какой-то элемент, процесс в клетке или организме, принципиально важный для работы вредоносной программы. Где искать эту мишень?
Схематическое изображение животной клетки
[400x298]
Здесь необходимо вернуться к гипотезе Д. Хармана. Безусловно, активные формы кислорода (АФК) ‑ подходящие кандидаты на роль «самурайского меча», используемого организмом, решившим совершить биохимическое самоубийство. Даже если они и не являются главной, непосредственной причиной старения, то, безусловно, принимают непосредственное участие в этом процессе. В клетке существует множество различных АФК, которые выполняют самые разные (и не всегда – вредные) функции. Где же искать те, что участвуют в процессах старения? Есть целый набор ферментов, превращающих О2 в первичную форму АФК – радикал супероксида (О2·-) или в его производное – перекись водорода. Однако все они по мощности значительно уступают дыхательной цепи внутренней мембраны митохондрий. За день митохондрии взрослого человека поглощают около 400 л О2, превращая его в воду путем четырехэлектронного восстановления. Однако, если хотя бы 0,1% этого количества О2 будет восстановлено химически более простым, одноэлектронным образом, то получится 0,4 л О2·-, что намного превышает возможности всех прочих механизмов генерации АФК, вместе взятых.

Фактически мы носим в своих митохондриях потенциальный генератор сильнейшего яда, который легко может убить наши клетки и нас самих вместе с ними.

Такая катастрофа произойдет даже не из-за прямого токсического действия АФК, а вследствие запуска процессов апоптоза или некроза, мощными индукторами которых служат АФК.
Следовательно, митохондриальные АФК являются привлекательным кандидатом на роль «мишени», поразив которую можно было бы отменить биохимический механизм самоубийства.


АНТИОКСИДАНТЫ


Фармакологический способ борьбы с АФК давно известен - антиоксиданты. По поводу лечения ими старения существует весьма обширная и неоднозначная литература - от заявления американского биохимика Б. Эймса и его коллег, что такое лекарство от старости уже найдено, до выводов Д. Хоуэса о полной бесплодности этого подхода, и, стало быть, ошибочности свободно-радикальной гипотезы Д. Хармана. Но, по мнению В.П. Скулачева, в работах по лечению старости антиоксидантами есть несколько существенных упущений.
Во-первых, должны использоваться антиоксиданты, адресованные именно в митохондрии. Во-вторых, они должны быть безопасными, так как взаимодействуя с АФК молекулы антиоксиданта сами становятся радикалами, т. е. в клетке должен существовать надежный способ немедленной их нейтрализации, желательно с восстановлением антиоксиданта в его изначальном виде. В третьих, антиоксиданты, как правило, обладают прооксидантным эффектом при повышении их концентрации, что ограничивает возможность их применения. Иными словами, они должны обладать высокой эффективностью в как можно более низких дозах. Наконец, традиционные антиоксиданты, даже если они могут оказаться в митохондриальной мембране наряду с другими мембранами клетки, представляют собой природные вещества, избыток которых может быть расщеплен клеточными ферментами, коль скоро их присутствие становится нежелательным. Фактически организм располагает системами защиты не только от кислорода, но и от антиоксидантов. А все дело в том, что АФК выполняет целый ряд биологических функций, без которых полноценная жизнь невозможна (они, например, непосредственно участвуют в борьбе с бактериями и вирусами).
"Прожиг" липидов биологической мембраны свободными радикалами
[400x179]
Следовательно, антиоксидант должен убирать не все АФК, а только их избыток, образующийся внутри митохондрий по мере старения организма.
Для этого антиоксидант должен ускользнуть от инактивации ферментами организма, стремящегося во что бы то не стало завершить свой онтогенез включением программы старения.
К сожалению, ни один из известных к концу 20 века антиоксидантов не отвечает всем этим требованиям. Реальный кандидат появился только в начале этого века.

ИОНЫ СКУЛАЧЕВА



На рубеже 1960- 70-х гг. В.П. Скулачев и его коллеги в МГУ совместно с группой профессора Е.М. Либермана в Академии Наук СССР были заняты проверкой справедливости хемиосмотической гипотезы П. Митчелла (Нобелевская премия по химии за 1978 г.), постулировавшего наличие разности электрических потенциалов на мембране митохондрий. Результаты этой работы, опубликованные в журнале Nature (222, 1076-8), показали, что некоторые соединения - липофильные катионы (например, ионы фосфония), способны адресно проникать в митохондрии, движимые электрическим полем на митохондриальной мембране (знак "минус" внутри митохондрии). В 1974 г. такие соединения были названы известным американским биохимиком Д. Грином "ионами Скулачева".
В начале 70-х гг. В.П. Скулачев, профессор Л.С. Ягужинский и академик С.Е. Северин высказали предположение, что проникающие катионы могут использоваться митохондрией как "молекулы-электровозы" для накопления в них незаряженных веществ, присоединенных к этим катионам.
Механизм действия митохондриально-адресованных антиоксидантов
[400x224]
В конце 90-х гг. британский биохимик М.П. Мерфи использовал этот подход, попытавшись создать митоходриально-адресованный антиоксидант. Он присоединил к липофильному иону трифенилалкилфосфония витамин Е. К сожалению, это вещество, равно как и его несколько более удачный вариант, в котором использован убихинон вместо витамина Е, до сих пор не нашли применения на практике, видимо, из-за сильного прооксидантного действия и недостаточной эффективности в низких дозах. Перспективность всего подхода оказалась под сомнением.
Однако, в 2003 г. группа академика В.П. Скулачева начала разработку нового митоходриально-адресованного антиоксиданта. Чтобы принципиально повысить его эффективность был использован пластохинон — вещество из самого насыщенного кислородом места в живой природе — хлоропластов растений. Было сконструировано и синтезировано вещество SkQ1, эффективность которого оказалась выше предыдущих аналогов в сотни раз.





ИСТОЧНИК-http://skq-project.ru/doc/index.php?ID=45