Собор Спасо-Андроникова монастыря является древнейшим в Москве монастырским храмом, построенным в XV веке и сохранившимся до нашего времени.
История монастыря началась с того что в 1358 году митрополит Алексий попал в сильный шторм близ Константинополя. Он дал обет, что если останется жив, то построит в Москве собор в честь того святого, чья память праздновалась в тот день. Буря застигла его в день Спаса Нерукотворного, и, вернувшись в Москву, в 1361 году Алексий основал в Заяузье Спасский монастырь с главным деревянным собором в честь Спаса Нерукотворного.
Настоятелем монастыря стал один из любимых учеников преподобного Сергия Радонежского Андроник, причисленный к лику святых, поэтому монастырь теперь называется Спасо-Андрониковым. В монастыре долгое время сохранялся колодец, выкопанный его руками.
При игумене Александре в 1420 году на месте деревянного собора был возведен новый, каменный, сохранившийся до наших дней. Расписывали его знаменитые древнерусские мастера Андрей Рублев и Даниил Черный. Преподобный Андрей Рублев принял постриг в этом монастыре и долгое время был его монахом. Здесь же иконописцы были похоронены, по старым сведениям - в соборе на том месте, где стояла его колокольня. В настоящее время их могилы утеряны.
Еще монастырь известен тем, что здесь, в погребе, на цепи, без света и пищи, трое суток сидел в плену протопоп Аввакум. Потом его еще три месяца держали здесь взаперти в одном из помещений. В XVII веке монастырь стал "божедомским" и в нем отпевали скончавшихся внезапною или насильственой смертью.
Монастырь был закрыт в 1918 году, на его территории располагался до 1922 года один из первых концентрационных лагерей ВЧК для офицеров и политических противников новой власти. В 1922—1928 годах в монастыре располагалась колония для беспризорников. В 1928 году территория была передана в ведение рабочего коллектива завода «Серп и Молот», в монастырских зданиях, в том числе и в храмах, устроили 200 комнат для рабочих. В 1930—1940-х годах там также располагались учреждения Наркомата обороны.
В 1929—1932 годах уничтожена колокольня монастыря (1795—1803), вторая по высоте в Москве после Колокольни Ивана Великого, 13 сентября 1927 года — некрополь Андроникова монастыря, где были похоронены Андрей Рублев, воины, погибшие во время Северной войны 1700—1721 и Отечественной войны 1812 года, основатель русского театра Ф. Г. Волков, представители многих дворянских родов: Лопухины, Толстые, Барятинские, Аладьины, Щербатовы.
В 1989 году Спасский собор был освящён, возобновлены богослужения. Позже вместо снесённой колокольни на территории упразднённого монастыря сооружена небольшая деревянная звонница.