По преданию, был основан Телегоном, сыном Одиссея. По археологическим данным, существовал уже в 7 в. до н.э. В захоронениях, относящихся к этому периоду, находят как серебряные, золотые, янтарные украшения финикийского или карфагенского происхождения, так и изделия из слоновой кости, принадлежащие цивилизации этрусков. Во времена расцвета Римской империи Пренесте был известным местом отдыха богатых римлян и в этом качестве упомянут Горацием. Здесь родился видный латинский писатель III века Элиан. В Средние века город находился под властью рода Колонна, часто враждовавшего с Римом. В результате войска Папы Римского дважды — в 1297 и 1437 — разрушали Палестрину до основания.




В XVI веке город находился во владении семейства Барберини, которые построили обширную резиденцию в центре города. Палестрина — родина одного из крупнейших композиторов того времени, Джованни Пьерлуиджи да Палестрины.