Роберт: Как вы можете лечить кого-либо, не встречаясь с ним?
Д-р Хаус: Это просто, если вам на них наплевать.

Доктор Хаус (в исполнении английского актёра Хью Лори, получившего за эту роль «Золотой Глобус» в 2006 и 2007 годах) — блестящий специалист в области заболеваний почек (нефрология) и инфекционных болезней, но из-за некоторых особенностей его характера его нельзя назвать любимцем пациентов и коллег — он замкнут, резок и циничен, склонен к мизантропии и бунтарству. Он не обременяет себя соблюдением правил хорошего тона и временами кажется, что он полностью лишён чувства сострадания (что, однако, неверно). Лучше всего говорит о жизненной позиции Хауса цитата доктора Формана: «Он не нарушает правила, он их игнорирует»; а также его любимое утверждение — «Все лгут». Как ни странно, именно этот подход нередко помогает ему разобраться в самых сложных и невероятных случаях, а значит спасти жизнь ещё одному пациенту.

Хаус часто выражает глубокое и укоренившееся разочарование в людях, но, возможно, его язвительность объясняется хронической болью в ноге (инфаркт четырёхглавой мышцы правого бедра), из-за чего он ходит с тростью. Хаус постоянно принимает викодин от боли в ноге (и имеет зависимость от него), а также когда какое-то дело утомляет или раздражает его.

Нежелание Хауса выполнять обязательства по работе в клинике — частый дополнительный сюжет сериала. В клинике Хаус работает с пациентами в своей обычной эксцентричной и остроумной манере, часто предлагая нетрадиционные методы лечения и удивляя пациентов быстрыми и точными диагнозами после того, как он, казалось, практически не обращал на них внимания. Пациенты из клиники часто становятся мишенями фирменной иронии и остроумия Хауса.

Кроме интересных медицинских случаев (которые в зависимости от конкретного случая имеют более или менее реальную медицинскую подоплёку), в сериале раскрываются отношения Хауса со своими коллегами и друзьями. Со своей своеобразной жизненной философией и противоречивым обаянием, он любит испытывать людей и наблюдать за ними. Но люди, в свою очередь, тоже влияют на характер Хауса, и как он, противопоставляющий себя окружающим, так и они открывают при этом взаимодействии что-то новое для себя.