Позже коммуникация между нейронами нарушается до их смерти и когнитивного снижения | Источник: Shutterstock

 

С тех пор большая часть усилий по разработке лекарств от болезни Альцгеймера была сосредоточена на удалении амилоидных отложений из мозга. Однако даже если препараты успешно уменьшают количество этих отложений, улучшение состояния пациентов очень ограничено. В лучшем случае это обычно определённое замедление ухудшения, а не прекращение болезни и уж точно не выздоровление. Вот почему всё больше исследователей задумываются не только о том, как болезнь выглядит в мозге, но и что вообще запускает эту цепочку.

 

Когда Кунья начал свои исследования болезни Альцгеймера, он и представить не мог, что достигнет прорыва, который изменит наше понимание болезни. В своём первом исследовании он пытался проследить, что происходит в долгие годы до появления симптомов — период, когда болезнь ещё не диагностирована, но возможно, что процессы, ведущие к её развитию, уже начались.

 

Причина, по которой он обратился к ожирению и диабету 2 типа, была проста: уже накопились доказательства того, что такие состояния, как ожирение, диабет, гипертония и сердечно-сосудистые заболевания, связаны с повышенным риском деменции. Поэтому он и его коллеги задали генетический вопрос: возможно ли найти участки генома, которые увеличивают как риск ожирения и диабета, так и риск болезни Альцгеймера? Если это так, то они могут указывать на распространённый биологический механизм, который действует на ранних этапах, даже до того, как болезнь станет заметна в мозге.

 

В этом исследовании они не пытались картировать всю генетику болезни Альцгеймера, а сосредоточились на пересечении: генетических областях, связанных как с болезнью Альцгеймера, так и с ожирением и диабетом. Таким образом, они идентифицировали 35 кандидатов в семи общих генетических областях.

 

Следующим шагом было проверить, где эти гены активны в организме. Это важный вопрос, потому что ткань, в которой ген действительно «работает», может указывать, где начинается биологический процесс, с которым он связан. Если гены, повышающие риск болезни Альцгеймера, в основном активны в мозге, это подтверждает привычную картину. Но если они активны в других органах, болезнь может начаться более широким путём.

 

Вот график, который удивил Кунья. «Когда я смотрел, где активны обнаруженные гены, — говорит он, — я снова и снова смотрел на один из графиков и думал: это не имеет смысла — экспрессия этих генов в мозге очень низкая.» Сначала он думал, что это может быть специфической особенностью той небольшой группы генов, совпадающих с болезнью Альцгеймера, ожирением и диабетом. Но чем глубже он уходил, тем шире была закономерность.

 

На сегодняшний день выявлено более 90 генетических областей, связанных с риском болезни Альцгеймера. Первое исследование Кунья охватывало лишь небольшую группу из них — тех, кто также страдал ожирением и диабетом — но при более внимательном рассмотрении обнаружил, что картина похожа и за их пределами: во многих генах, связанных с болезнью Альцгеймера, выраженный сигнал проявлялся не в мозге, а в других тканях тела.

 

Это открытие стало поворотным моментом. Вместо того чтобы просто рассматривать, что происходит в нейронах, Кунья начала выяснять, какие ткани и иммунные клетки имеют генетические сигналы риска для заболевания.

 

Новое исследование основано на особенно большой базе данных Европейского консорциума по болезни Альцгеймера: почти 86 000 пациентов с болезнью Альцгеймера и почти полмиллиона контрольных участников. Кунья и его коллеги объединили эти генетические данные с картами, показывающими, в каких тканях и в каких типах клеток активны разные гены.

 

«Нас интересовало, — объясняет он, — не только какие области генома связаны с болезнью, но и где в организме активируются эти сигналы.» Для этого они использовали несколько отдельных вычислительных методов, каждый из которых рассматривал вопрос под разным углом. На более позднем этапе они даже исследовали результаты с помощью другого инструмента и снова получили аналогичный результат. Для Кунья это было особенно важно, потому что позволяло ему работать, не предполагая, что болезнь должна начаться в мозге. «Это как работать с чистого листа», — говорит он, — «без каких-либо предвзятых представлений.»

 

Для него также было важно основываться на человеческих данных, а не на мышах. «Мыши — это ограниченная модель болезни Альцгеймера», — говорит он, отчасти потому, что у них болезнь развивается не так естественно, как у людей. Для него генетика тоже имеет преимущество: «Если посмотреть на мозги людей, умерших от болезни, видно только финальную стадию болезни», — говорит он. «Но если посмотреть на генетику — это имя с рождения. Так что если вы хотите понять, что может предшествовать болезни и, возможно, даже её стимулировать, гены могут быть лучшим окном, чем смотреть на мозг, который уже сильно повреждён на последней стадии.»

 

Основной результат был довольно стабильным. Внутри мозга единственными клетками, которые проявляли активность этих проблемных генов, были клетки микроглии — местные иммунные клетки мозга. Вне мозга, напротив, сигнал был шире и сильнее: в лёгких, в пищеварительной системе, в иммунных клетках крови, в костном мозге, а также в поджелудочной железе и печени.

 

Это важный момент. Клетки микроглии упоминаются уже много лет в обсуждении болезни Альцгеймера, но когда Кунья сравнил их с иммунными клетками остального организма, он пришёл к выводу, что самый сильный сигнал проявляется в иммунных клетках вне мозга. Другими словами, мозг всё ещё является частью истории, но если посмотреть на карту генетического риска как на подсказку к начальной точке болезни, она в основном указывает на границы, где тело встречается с миром.

 

Кунья неоднократно использует термин «буферные ткани» — ткани, которые постоянно контактируют с внешней средой и фильтруют то, что попадает в организм. Легкие, например, постоянно подвергаются воздействию воздуха, частиц, вирусов и бактерий. «Лёгкие — это первый иммунный барьер, с которым эти вирусы сталкиваются при попадании в организм», — говорит он. Аналогично, кишечник встречается с пищей, токсинами и бактериями. Скин также является первой линией защиты от мира.

 

Это все области, где иммунная система должна быть особенно внимательной. Если сигналы риска Альцгеймера активны там, одна из возможностей — процесс Альцгеймера начинается с постоянного нарушения иммунных и воспалительных ответов и только затем достигает мозга.

 

«Как уже упоминалось, помимо буферных тканей, мы обнаружили, что эти гены активны в поджелудочной железе и печени, в клетках иммунной системы крови и в костном мозге, где производятся лейкоциты — иммунные клетки в крови. Из всего этого ясно, что в иммунных клетках организма происходит что-то, что приводит к развитию болезни Альцгеймера», — говорит он.

 

Исследователи также обнаружили интересную возрастную закономерность. Когда они изучали активность этих генов в иммунных клетках крови и в остальной части организма на протяжении всей жизни, пик был достигнут примерно в возрасте 55–60 лет. Это не доказывает, что болезнь начинается именно тогда, но отмечает интересный временной период: примерно в том же возрастном диапазоне у некоторых людей начинаются лёгкие когнитивные нарушения — определённое снижение памяти или мышления, что ещё не является деменцией — и примерно в то же время начинают проявляться изменения в гематоэнцефалическом барьере.

 

Но как воспаление лёгких, кишечника или крови в конечном итоге может привести к повреждению памяти? Здесь Кунья более осторожен, потому что именно эту часть наука до сих пор не до конца понимает. Основная гипотеза, которую он выдвигает, связана с гематоэнцефалическим барьером — защитным механизмом, который фильтрует то, что может пройти из кровотока в ткань мозга.

 

Это не первая подсказка

Как лечить