Арбат являлся одним из главных путей подхода к Кремлю, поэтому не единожды здесь разворачивались сражения. Арбатские ворота фигурируют во многих исторических сказаниях. Известно, что в 1440 году здесь без участия князя Василия Темного, который со страху заперся в Кремле, под предводительством схимника Владимира (в миру воина и князева царедворца Владимира Ховрина) был разбит казанский царь Магомет. В 1493 году на Арбате были обращены вспять войска казанского хана Аллу Мухаммеда, а в 1612 – разбиты полки гетмана Ходакевича. В 1916 году к Арбатским воротам приблизился гетман Сагайдачный, но также был разбит, и это далеко не все события, которые происходили на Арбате.
Постепенно Арбат превращается в государеву слободу. В 16 веке на Арбат и близлежащие переулки были заселены дворцовыми ремесленниками, мастерами Государева денежного двора, серебряных дел мастерами, стрельцами, царскими конюхами, трубочистами и проч. Именно с тех пор пошли названия нынешних Плотникова переулка, Денежного переулка, Левшинских и Каковинских переулков.
К 17 веку Арбат приходит торговой улицей, на которой обитают торговцы и ремесленники всех мастей. В 1658 году вышел указ царя Алексей Михайловича о переименовании улицы Арбат в Смоленскую. Но название это не прижилось в народе, а перешло к продолжению Арбата, тянувшемуся до Бородинского моста, и до того времени не имевшему собственного имени.
В начале 18 века, в 1716 году на Арбате стояло три церкви: Николая Явленного, Николая в Плотниках, Троицы на Арбате. Всего в приходах этих церквей находилось 216 дворов. В 1736 году очередной опустошительный пожар, охвативший Москву, нанес значительный урон и Арбату, который пришлось практически заново отстраивать, при этом несколько расширив его границы. После этого началось замещение социального состава Арбата.
Уже во второй половине 18 века купцы и ремесленники, обжившие Арбат стали вытесняться дворянством. Улица становилась аристократической. Дворяне не терпели рядом с собой торгового сословия, поэтому еще в середине 19 века на Арбате почти не было магазинов, это был спокойный "спальный" район. На Арбате жили самые знатные семьи Москвы: Растопчины, Долгорукие, Толстые, Голицыны, Гагарины. Здесь возводились из камня небольшие особняки в стиле ампир, строились деревянные дома, окруженные садами. После окончания Отечественной войны 1812 года Арбат вместе со всей Москвой стал отстраиваться. Здесь появились одно- и двухэтажные особняки с мезонинами и бельэтажами, расположенные с разрывом на красной линии Арбата. Особняки были окружены небольшими садами и не имели служб. На Арбате жили или посещали своих знакомых А.С. Пушкин, Н.В. Гоголь, Л.Н. Толстой, А.П. Чехов и многие другие выдающиеся личности.
Шло время, и к концу 19 века арбатская аристократия сменялась разночинной интеллигенцией. Арбат постепенно стал приобретать облик, схожий с нынешним. Здесь появились магазины, начали строить многоэтажные дома. Вблизи Смоленской и Арбатской площадей выросли гостиницы и рестораны. Фамилии владельцев арбатских магазинов становятся известны на всю Россию: вина Шустова, булочки Филиппова, сладости Эйнема. В 1880-х по Арбату начала ходить конка, в 1908 году был пущен электрический трамвай. Именно на Арбате начало свою работу общество русских врачей, члены которого открыли здесь лечебницу, в которой за услуги брали символическую плату, да и то не всегда, иногда пациентов принимали и совершенно бесплатно. В 1909 году А. Ханжонков открыл на Арбатской площади "художественный электро-театръ Арсъ" (Художественный). Именно в этом театре в 1931 году состоялась премьера первого звукового советского фильма "Путевка в жизнь". В конце 19 века купец Семен Тарарыкин открыл на Арбате в Москве трактир "Прага". После революции 1917 года "Прага " стала образцово-показательной столовой Моссельпрома, и именно туда Воробьянинов из "Двенадцати стульев" водил Лизу.
Арбат становился одним из центров московской жизни. В "Литературном особняке" на Арбате читал свои стихи Есенин, в переулках Арбата жили С. Рахманинов и А Скрябин, а в кафе "Арбатский подвал" часто бывал Маяковский. На Арбате находилась и театральная студия "Мастфор", в которой начинали свою деятельность С. Юткевич и С. Эйзенштейн.