Впервые сады на территории Ватиканских холмов упоминаются во времена папы Николая III. В конце XIII века здесь выращивались медицинские растения, а также овощи и фрукты. Во времена позднего Средневековья сады постепенно утрачивают своё хозяйственное значение. В 1485 году папа Иннокентий VIII начинает здесь строительство Бельведера (ныне — часть Ватиканских музеев). Страстным любителем паркового хозяйства был папа Пий IV. В 1559 году по его указанию в северной части садов разбивается декоративный парк в стиле эпохи Возрождения, в центре которого строится здание казины в маньеристском стиле. В 1578 году папа Григорий XIII возводит здесь Башню Ветров, в которой разместил свою астрономическую обсерваторию. В 1607 году, благодаря дополнительному подводу воды от расположенного в 40 километрах озера Браччиано, мастера из Нидерландов создают в садах различные фонтаны, каскады и другие водные диковины. Во второй половине XVII столетия территория Садов всё более используется для ботанических целей. Так, папа Климент XI высаживает здесь редкие виды субтропичеких растений. Начиная с 1850 года значительная часть Садов была организована по образцу английского паркового искусства. В 1888 году папой Львом XIII здесь был открыт Ватиканский зоопарк.