Своим возникновением Смитсоновский институт обязан Джеймсу Смитсону. Этот английский химик и минералог указал Соединённые Штаты в своём завещании вторыми по списку наследователей после своего племянника, Генри Джеймса Хангерфорда .

В 1835 году Хангерфорд умер бездетным, и таким образом наследство Джеймса Смитсона перешло правительству США с условием основать в Вашингтоне учреждение для «увеличения и распространения знаний среди людей» под названием Смитсоновского института. 1 июля 1836 года Конгресс США осуществил все формальности, связанные с учреждением соответствующего благотворительного фонда

. Получение наследства президент Джексон возложил на дипломата Ричарда Раша, который был при Дж. К. Адамсе министром финансов США. В августе 1838 года Раш привёз в Америку 105 мешков, в которых находилось 104 960 золотых соверенов, что при современной цене золота составляет более 40 миллионов долларов.

Судьба состояния Смитсона после долгих споров (учёный не указал конкретно, на что должны пойти деньги) была решена — 10 августа 1846 года был подписан акт об учреждении Смитсоновского института, в который должны были бы входить музей, библиотека, а также коллекция предметов истории, науки и искусства и проведение исследовательской программы. В 1901 году в здании, которое на сегодняшний день является информационным центром для всех, кто посещает музей, были похоронены останки и самого Смитсона, привезённые из Англии.