Nature | Великобритания
Долгое время тимус считали бесполезным органом, атрофирующимся с возрастом.
Однако новые исследования доказывают: регенерация вилочковой железы способна повернуть вспять эпигенетические часы, защитить организм от рака и кардинально замедлить процессы старения.
Edward Chen (Эдвард Чен)
Ученые стремятся восстановить размер и функции тимуса, который, как известно, с возрастом уменьшается в размерах и атрофируется.
Исследователи надеются, что таким образом можно будет замедлить старение человека.
В 1996 году криобиолог Грегори Фейхи упросил своего врача, чтобы он прописал ему на месяц гормон роста. Фейхи обнадежило исследование, проведенное на крысах (правда, всего лишь единственное), которое показало, что инъекции гормона роста способны помочь восстановить размеры и функции тимуса — уникального иммунного органа, который, к сожалению, атрофируется и практически исчезает с возрастом. Восстановление тимуса, полагал Фейхи, позволит человеку прожить более долгую и здоровую жизнь.
Признаки улучшения были очевидны — по крайней мере, об этом свидетельствовали данные магнитно-резонансной томографии (МРТ), говорит Фейхи. Функциональная масса тимуса в организме ученого почти удвоилась. Однако было неясно, стал ли Грегори ощущать себя моложе.
"Мне тогда было всего 46 лет. Я был в неплохой форме, пусть и не в идеальной", — утверждает Фейхи, при этом, в результате предпринятых впоследствии попыток восстановления размеров и функций тканей тимуса у него возникло ощущение, что он "энергичен и непобедим".
Все это начиналось как эксперимент энтузиаста над самим собой, а затем переросло в серию небольших клинических испытаний, проводимых биофармацевтической компанией, где Фейхи является главным научным сотрудником.
И эта компания не одинока. За последние три года произошел стремительный рост исследований тимуса, его во многом стимулируют публикации в научной литературе, которые говорят о том, что здоровье этого органа, ранее считавшегося не столь важным, является вероятным индикатором общего состояния здоровья человека. Ажиотаж вокруг тимуса усилился после публикации в нынешнем году двух научных исследований, в которых было показано, что снижение его функциональности коррелирует с увеличением вероятности смерти.
И вот на этом этапе начинают подключаться инвесторы. Так, например, в январе нынешнего года швейцарская компания из Базеля привлекла 10 миллионов швейцарских франков для разработки методов лечения, направленных на регенерацию тимуса, которые могут способствовать замедлению старения и предотвращать рак.
Забытый орган человеческого организма
На протяжении десятилетий считалось, что тимус — это рудиментарный орган. О нем "позабыли", его "не уважали", утверждает иммунолог Георг Холлендер. В 1920-х годах некоторые ученые полагали, что тимус участвует в формировании яичной скорлупы у птиц, но в организме млекопитающих значение этого органа довольно невелико.
Все они ошибались. Долгое время ученые недооценивали важность тимуса, отчасти из-за того, что млекопитающие после хирургического удаления вилочковой железы (другое название тимуса) казались на первый взгляд абсолютно здоровыми. Функция этого органа была открыта только в 1960-х годах, когда иммунолог Жак Миллер провел операции на новорожденных мышах. Без тимуса маленькие мыши зачастую погибали от инфекции. У них имелось небольшое количество иммунных клеток в лимфатических узлах.
Миллер обнаружил, что тимус создает Т-клетки, то есть тот самый тип клеток, которые он также идентифицировал примерно в то же самое время и которые названы в честь тимуса (имеется в виду первая буква в названии Т-клеток). Как мы теперь знаем, эти клетки являются важной частью иммунной системы, которые атакуют раковые клетки и борются с инфекциями.
У человека на протяжении жизни размер тимуса резко уменьшается. После полового созревания бо̀льшая часть клеток превращается в нефункциональную жировую ткань. Выработка Т-клеток замедляется. В 40 лет тимус производит примерно четверть Т-клеток по сравнению с тем их количеством, которое он производил в 8 лет, а в 65 лет — всего 10%.
Акцент на функции
По этой причине многие ученые предполагали, что организм пожилых людей более не нуждается в новых Т-клетках.
"Сложилось впечатление, что Т-клетки важны только для молодых людей, — говорит иммунолог Дженнифер Коуэн. — Но это совершенно не так".
Три открытия перевернули эту устоявшуюся систему взглядов. Во-первых, исследование 2023 года показало, что у людей, которым хирургическим путем удалили тимус, вероятность смерти через пять лет после операции была почти в три раза выше, а вероятность развития рака — в два раза выше, чем у людей, которым тимус не удаляли.
"Это поразительно, причем настолько, что человек после прочтения этой статьи вообще не захочет удалять тимус", — говорит Дженнифер Коуэн.
Далее, в марте нынешнего года были параллельно проведены два научных исследования, в которых ученые объединили данные более 31 тысячи человек. Было показано, что полученные выводы применимы и к тем людям, у которых тимус хотя и оказался цел, но естественным образом атрофировался с возрастом.
В одном из этих исследований было установлено, что уменьшение размера тимуса коррелирует с увеличением вероятности смерти человека, а также с более высокой вероятностью развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность. Во втором исследовании было установлено, что уменьшение размера тимуса связано с более низкой выживаемостью пациентов после иммунотерапии рака.
Некоторые ученые отмечают, что в вышеупомянутых исследованиях выявлены всего лишь корреляции. Тем не менее, интерес к тимусу — и со стороны ученых, и со стороны бизнесменов — значительно усилился.
"Восстановление функций и размера тимуса стало большим вопросом, — говорит специалист Юсуке Такахама. — Это похоже на перезагрузку компьютера — примерно так же обновляется и наша иммунная система".
Ученые полагают, что тимус обладает большой способностью к восстановлению. Например, тимус атрофируется во время беременности, а затем восстанавливается после родов, говорит гематолог Дэвид Скадден.
Однако доказанных способов восстановления тимуса пока крайне мало. Например, блокирование мужских гормонов при лечении рака предстательной железы и снижение калорийности пищи может увеличить выработку Т-клеток тимусом. В 2021 году надзорные органы одобрили терапию для детей, рожденных без тимуса; эта процедура отличается высокой стоимостью и технической сложностью, она предполагает имплантацию специально подготовленной донорской ткани в бедренную мышцу ребенка.
Наиболее изученным и продвинутым методом омоложения тимуса на данный момент считается разработанный Грегори Фейхи состав, куда входит комбинация гормона роста с другими веществами, которую вводят в организм человека четыре раза в неделю. В группе добровольцев из десяти человек после года приема этих препаратов наблюдались признаки процесса обратного старению.
Согласно полученным результатам, применявшаяся терапия "отмотала" эпигенетические часы участников в среднем на 2,5 года назад. Фейхи предположил, что пациентам будут делать инъекции в течение года, после чего следует перерыв на четыре года, а потом цикл повторяется.
В ходе дальнейших клинических исследований предстоит выяснить, удастся ли скорректировать терапию, чтобы сократить побочные эффекты и добиться улучшения таких показателей, как мышечная сила, качественный состав тканей организма и масса белого вещества головного мозга.
Кроме того, ученые ведут поиск альтернативных методов терапии: их цель — исключить риски, сопряженные с приемом гормонов роста, в частности вероятность роста онкологических заболеваний и резкие колебания уровня сахара в крови.
Например, Франсиско Леон говорит, что его компания синтезировала антитело, замедляющее уменьшение размеров тимуса. Компания не обнародовала информацию о том, против какой мишени направлено это антитело, но планирует протестировать его в клинических испытаниях в 2027 году.
"Мы можем получить препарат для продления жизни, — заявляет Франсиско Леон. — Мы сможем предотвращать и лечить заболевания, связанные со старением".
Однако остается несколько трудностей. Самым большим препятствием является целенаправленная транспортировка препарата именно в тимус (заметим, что бо̀льшая часть этого органа состоит из клеток, которые лишены уникального поверхностного белка). И многие молекулы-кандидаты вводятся внутривенно, что неудобно при осуществлении длительной терапии.
Более того, по словам ученых, в большинстве современных исследований не рассматривается вопрос о том, посредством каких механизмов Т-клетки, продуцируемые "регенерированным тимусом", способны оказывать положительное влияние на состояние здоровья.
Неясно, когда данный вид терапии станет более доступным для широкого круга пациентов, но, вероятно, на это потребуются годы.
"Мы даже не до конца понимаем, как именно эти методы содействуют регенерации ткани. Мы только-только начинаем подступаться к изучению этой темы, — говорит Энн Гриффит. — И сейчас мы находимся в самом начале пути".