Шарлин Харрис родилась 25 ноября 1951 года в городе Туника [Tunica], штат Миссисипи, и там же провела детство.
Уже в детстве она сочиняла страшилки с привидениями, а ко времени поступления в университет (частный гуманитарный университет Rhodes College в Мемфисе, штат Теннеси) писала стихи и пьесы. Получив в 1973 году степень бакалавра по специальности «Английский язык и коммуникация», она сменила несколько низкооплачиваемых работ, а после получила возможность оставаться дома и писать книги.

С 1978 года Шарлин замужем за Хэлом Шульцем [Hal Schultz], это второй ее брак. У Шарлин и Хэла трое детей — Патрик, Тимоти и Джулия. Живет Шарлин теперь в Магнолии [Magnolia], штат Арканзас, с мужем, детьми, тремя собаками и уткой (утку, по ее словам, в дом не пускают).
Первый роман Шарлин Харрис, детектив «Sweet and Deadly», вышел в 1981 году в издательстве «Houghton Mifflin». В романе рассказывается о журналистке из городка на юге США, которая пытается раскрыть тайну убийства своих родителей. В 1984 в том же издательстве вышел второй детективный роман Харрис «A Secret Rage», его сюжет завязан на изнасиловании.

После перерыва на рождение детей Шарлин начала писать детективный цикл о библиотекарше из Джорджии Авроре Тигарден [Aurora Teagarden], и первый же роман «Настоящие убийства» [«Real murders»] был представлен на премию «Агата» ["Аgatha Award«-1990].

Второй цикл, куда более мрачный, — «шекспировские» книги о Лили Бард, действие которых происходит в вымышленном городке Шекспир, штат Арканзас. Лили Бард — молодая уборщица, жертва страшного преступления, вынужденная справляться с его последствиями. Цикл закончен романом «Шекспировский советник» [«Shakespeare’s Counselor»] в 2001 году.

Настоящую известность Шарлин Харрис принесла серия книг об официантке из вымышленного городка Бон-Тан [Bon Temps] в Луизиане (первые переводчики цикла на русский транслитерировали название по английским, а не по французским правилам как Бон-Темпс). Сьюки Стакхауз [Sookie Stackhouse] — телепат с примесью эльфийской крови, друг вампиров, оборотней и прочих сверхъестественных существ, — постоянно ввязывается в множество приключений.
Первая книга цикла «Мертвы, пока светло» [«Dead until dark»] получила премию «Anthony Award», номинировалась на фантастическую премию "Locus«-2002 (21 место в категории «fantasy novel») и детективную "Agatha Award«-2002, вторая книга «Живые мертвецы в Далласе» [«Living Dead in Dallas»] награждена "The Lord Ruthven Award"-2003 (присуждается за книги о вампирах) и вышла в финал "Sapphire Award«-2003 (третье место).
Книги о Сьюки переведены и изданы в Японии, Греции, Германии, Испании, Франции, России; проданы права на их экранизацию.
По словам Харрис, на неё больше всего повлияли книги «Гордость и предубеждение» Джейн Остин и «Четвёртая стена» Барбары Пол, которые изменили мнение Шарлин о том, какой должна быть женщина. Среди других писателей, повлиявших на её творчество, она называет Лорел Гамильтон (Laurell K(aye) Hamilton), Кэти Мангер (Katy Munger), Денниса Лихейна (Dennis Lehane), Эндрю Вакса (Andrew Vachss) и Харлана Кобена (Harlan Coben).

Шарлин Харрис — президент «Арканзасского альянса авторов детективов» (Arkansas Mystery Writers Alliance; «в последний раз, когда я интересовалась, эта „организация“ состояла из Джоан Хесс и меня»:)), член правления организации «Сёстры в преступлении» (Sisters in Crime), член организаци «Американские Авторы Детективов» (Mystery Writers of America) и «Американской лиги писателей-детективщиков» (American Crime Writers League). До недавних пор она была старшей церковной старостой епископальной церкви Сент-Джеймс. Харрис занималась тяжелой атлетикой и изучала карате. Она запойная читательница и умеренная кинолюбительница.
В 2005 году у Харрис вышел роман «Grave Sight», открывающий новый цикл о Харпер Коннели [Harper Connelly] — не от мира сего девушке, способной отыскивать трупы; издано уже три романа цикла.