32.
Одним из составляющих пластичности является ионный механизм. Во время генерации ПД ионы натрия и кальция входят в клетку, а ионы калия выходят из нее. Калиевый поток из клетки создает волну гиперполяризации, которая обрывает ПД и ВПСП. ПД распространяется от сомы вдоль аксона с помощью потенциал-зависимых натриевых каналов, которые открываются и закрываются по мере движения нервного импульса. Когда ПД достигает окончания аксона, под его влиянием открываются потенциал-зависимые кальциевые каналы, находящиеся в мембране окончания аксона. Ионы кальция входят в аксон, в результате чего в синаптическую щель выбрасываются кванты медиатора. Синаптическая передача осуществляется с помощью высвобождения медиатора, которое невозможно без притока ионов кальция из внеклеточной среды. Если удалить ионы кальция из экстраклеточного пространства, то прибывший к окончанию аксона ПД не высвобождает медиатор и передачи сигнала не происходит. Если же искусственно увеличить содержание ионов кальция в аксоне, это вызовет высвобождение медиатора, даже в отсутствие электрического импульса. Чем выше концентрация ионов кальция в окончании аксона, тем выше скорость выделения медиатора. Особая функция ионов кальция в передаче сигнала объясняется тем, что он в пресинаптическом нейроне запускает цепочку биохимических процессов, которая увеличивает число активированных каналов ионов кальция. Это создает эффект усиления выброса медиатора из пресинаптического окончания. Последовательность биохимических событий, развертывающихся в пресинаптическом нейроне после входа в него ионов кальция, выглядит так. В нейроне для ионов кальция существует внутренний рецептор – кальмодулин. Это специфический белок, с которым кальций образует комплекс. Возникнув, комплекс активирует фермент аденилатциклазу. С ее помощью из АТФ синтезируется циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), активирующий протеинкиназы. Протеинкиназа А фосфорилирует белки потениал-независимых кальевых каналов в результате присоединения к ним фосфатной группы. Это открывает дополнительное число каналов ионов кальция. В клетку входит еще большее кол-во ионов кальция, что дополнительно увеличивает выход медиатора из нейрона. Ионы кальция, как и цАМФ, выполняют роль посредников в выбросе медиатора из пресинаптической мембраны. Этот же аппарат клетки, обеспечивающий передачу сигнала от нейрона к нефрону, используется и для длительных изменений синаптической проводимости, связанных с обучением: привыканием, сенситизацией, а также с ассоциативным обучением. Критическая роль в этих процессах принадлежит модулирующим нейронам. Они имеют свой вход к клеточному аппарату – вход II. У моллюсков это серотонинергические нейроны. Внутриклеточной мишенью для серотонина является аденилатциклаза, за счет которой из АТФ – универсального источника энергии для биохимических процессов синтезируется цАМФ. За счет двойного действия на аденилатциклазу ионов кальция и серотонина возрастает образование цАМФ. Активированные киназы фосфорилируют белки ионных каналов. Киназа А взаимодействует с белками кальциевых каналов и открывает их для входа ионов кальция. Киназа С фосфорилирует белки калиевых каналов, вызывая их закрытие. Это уменьшает калиевый ток из нейрона и калиевую гиперполяризацию, следующую за ПД и ВПСП, что приводит к удлинению ПД. События, разворачивающиеся на постсинаптическом нейроне у млекопитающих в ситуации обучения, связаны с особой группой рецепторов, медиатором для которой служит глутамат. Среди них различают NMDA-рецепторы и не-NMDA-рецепторы. Каналы, связанные с NMDA-рецепторами, имеют двойные ворота, открывающиеся при выполнении 2-х условий: мембрана должна быть сильно деполяризована, а к рецептору должен присоединиться медиатор глутамат. Каналы, связанные с NMDA-рецепторами, находясь в открытом состоянии, пропускают очень большой поток ионов кальция. Эта их отличительная особенность очень важна для механизма памяти. Не-NMDA-рецепторы, реагируя на глутамат, сразу открывают кальциевые ионные каналы без дополнительных условий и ион кальция входит в нейрон. Это создает уровень деполяризации нейрона, который необходим для реакции NMDA-рецепторов. Деполяризация нейрона снимает блокаду с NMDA-каналов, которая осуществляется внеклеточным магнием. Изменения на постсинаптической мембране с участием NMDA- и не-NMDA-рецепторов наиболее хорошо изучены у нейронов гиппокампа на модели долговременной потенциации. Показано, что NMDA-рецепторы играют ключевую роль в долговременной потенциации. Если эти каналы блокировать, то долговременная потенциация не происходит. При этом животное теряет способность к тому виду научения, который связан с гиппокампом. При сенситизации, которую можно вызвать у моллюска ударами по голове, активируются модулирующие нейроны. Она образуют на пресинаптических окончаниях сенсорного нейрона синапсы, выделяющие серотонин. Серотонин приводит к инактивации калиевых каналов, что создает условия для удлинения ПД у сенсорного нейрона. В результате сенсорный нейрон может выделять больше нейромедиатора в синаптическую щель, чем обычно. При привыкании повторяющееся возбуждение сенсорных клеток изменяет белки ионных каналов таким образом, что приток ионов кальция в клетку падает за счет инактивации кальциевых каналов и кол-во высвобождаемого медиатора в синаптическую щель уменьшается. Кэндел и Хокинс исследовали механизмы ассоциативного научения у морского моллюска (условный оборонительный рефлекс). Безусловный раздражитель – электроудар по «хвосту» - активирует модулирующие нейроны, выделяющие серотонин. Таким образом, безусловный раздражитель представлен в сенсорном нейроне опосредованно серез модулирующие нейроны. Условный раздражитель на сенсорном нейроне представлен их собственной активностью. Пунктом их конвергенции в сенсорном нейроне является аденилатциклаза, активация которой через два входа создает эффект, аналогичный сенситизации. Повышение проводимости через синапс в пресинаптическом нейроне, возникающее при ассоциативном научении за счет совпадения активирующих влияний, поступающих через разные входы, требует от них соблюдения определенных временных отношений. Условный сигнал должен опережать действие безусловного на некоторый критический интервал времени. Это правило временных отношений было сформулировано Павловым. Модулирующие нейроны, активированные болевым раздражением «хвоста» и действующие как усилители, вызывают большее пресинаптическое облегчение сенсорных нейронов, если последние незадолго до этого находились в активном состоянии. Стимуляция же одних модулирующих нейронов вызывает меньшее синаптическое облегчение. Поэтому необходимо опережение безусловного раздражителя активацией пресинаптического нейрона, которая представляет действие условного раздражителя. Это свойство преснаптического облегчения, зависящее от вклада модулирующих нейронов, названо обучением, зависящим от активности. Его суть составляет одновременная активация фермента аденилатциклазы ионами кальция, входящими в нейрон во время генерации ПД, и серотонином от модулирующих нейронов. Таковы ионные механизмы пластичности у моллюсков, однако неизвестно до сих пор, каковы эти механизмы у других животных.

33.
Многими исследователями была установлена связь обучения с ростом синтеза ядерной и цитоплазматический РНК во многих структурах мозга. Его блокада с помощью рибонуклеазы у крыс и кроликов приводила к исчезновению ранее выработанного условного рефлекса и затрудняла обучение новым навыкам. Но до сих пор не доказана биохимическая специфичность белков, синтезируемых в процессе запоминания, поэтому роль РНК и белков в механизмах памяти исчерпывается их участием в восстановительных процессах клеток, вовлеченных в активное функционирование. Позднее ученые пришли к выводу, что сохранение приобретенной информации связано с ДНК. Существенный вклад в понимание молекулярных механизмов памяти внесли Франсуа Жалоб и Жак Моно, которые впервые опубликовали результаты своих исследований белкового синтеза у бактерии. Они описали сложную структуру генетического контроля со специальным механизмом, обеспечивающим адаптацию организма к воздействиям внешней среды. Обычно бактерия использует в качестве источника углерода фруктозу или сахарозу, но если ее перенести на среду, содержащую сахар лактозу, которую нужно предварительно расщепить, чтобы получить углерод, то часть молекул лактозы, проникая в клетку, запускает специальный механизм, который изменяет репрессор – белок, подавляющий транскрипцию ДНК и РНК. Это делает возможным синтез фермента, необходимого для расщепления лактозы. Действие репрессора можно устранить с помощью других белков или гормонов. Таким образом, помимо структурных генов, хранящих информацию об организме, они выделили особые регуляторные белки, которые, присоединяясь к ДНК или отделяясь от нее, контролируют экспрессию генов. Существует много моделей, объясняющих связь памяти с генетическими структурами нейрона. Двухфазная модель синтеза белков как основа долговременной памяти была предложена Э. Глассманом. Он описал цепь молекулярных событий, определяющих долговременное хранение информации, как последовательность: белок-1 – РНК – белок-2. Он предположил, что белок-1, синтезируемый во время обучения, является активатором для специфических генов, которые на следующем шаге кодируют РНК, определяющую синтез белка-2. Последний причастен к консолидации памяти. В результате синаптические связи, которые появляются между нейронами в процессе обучения, превращаются в постоянные. Х. Мэттиас обратил внимание на наличие 2-х волн активации синтеза белков после обучения крыс различению стимулов. Первая волна белкового синтеза начиналась непосредственно после тренировки, в то время как вторая появлялась 6-8 часов спустя. Был сделан вывод, что 2 стадии формирования долговременной памяти требуют разных белков: регуляторных и эффекторных. А. Барзилаи описал 2 волны активации синтеза белка у сенсорных нейронов морского моллюска аплизии, когда долговременное синаптическое облегчение создавалось аппликацией серотонина в течение 1,5 или 2-часоввой аппликацией цАМФ. Появление первой волны активации синтеза белка наблюдалось через час после подведения к серотонину, к 2-му белку она исчезала. На 3-м часу возникала вторая волна активации, более выраженная и протяженная во времени. Анализ состава синтезируемых белков показал, что на первой фазе активации создаются 15 белков, их активация кратковременна (1-3 ч) и наступает через 15-30 мин после начала воздействия. Вторая волна появляется через 3 ч после начала воздействия и длится около 5 ч; она включает синтез 4-х новых белков, а через 24 ч – синтез еще 2-х. Суть одной из популярных молекулярных моделей памяти: внешнее воздействие вызывает в геноме нейрона каскадную реакцию, в которой выделяются 2 фазы активации синтеза белков и РНК. Первая фаза соответствует индукции специфических регуляторных генов из класса непосредственно ранних генов. Продукты ранних генов индуцируют экспрессию поздних генов – морфорегуляторных генов. Они определяют 2-ю фазу активации синтеза РНК и белков, что ведет к росту и/или изменению клеточных связей в мозге. Экспрессия ранних генов возникает на ранней стадии обучения и с автоматизацией навыка исчезает. Чем труднее идет обучение, тем сильнее выражена их экспрессия. Удобным объектом для изучения механизмов памяти всегда был гиппокамп. На нем легко можно смоделировать процесс обучения, создавая в нем электрической стимуляцией эпилептический очаг активности. С помощью измерения синтеза РНК радиологическими методами было установлено, что эпилептическая активность увеличивает экспрессию ранних генов в пирамидных клетках гиппокампа и зубчатой фасции. Кроме того, в этих же структурах гиппокампа наблюдается экспрессия двух других генов. Один кодирует синтез протеинкиназы А, ответственной за фосфорилирование белков. Экспрессия другого гена вызывает синтез рецепторов NMDA, медиатором для которых служит глутамат. Известно, что через эти рецепторы в клетку входит особенно много ионов кальция, поэтому они непосредственно участвуют в процессе обучения. Сильное влияние на представление о молекулярных механизмах памяти оказали работы Э. Кэндела. Его теория каскада молекулярных реакций при обучении предполагает три уровня памяти. Кратковременная память, которая длится от нескольких минут до нескольких часов, обусловлена ковалентной модификацией белков, не достигших состояния возбуждения. Промежуточная память, охватывающая несколько часов, обусловлена фосфорилированием белков. Долговременная память, длящаяся более чем один день, зависит уже от индукции новых генов через вторичных посредников и регуляторов транскрипции. Предположительно, ранние эффекторные гены ответственны за синтез белков, которые сохраняют память в течение дней. Память, сохраняемая в течение недель и месяцев, поддерживется поздними эффекторными генами, которые включаются ранними регуляторными генами. На основе последних данных подчеркивается общность молекулярного каскада экспрессии генов при обучении и развитии. Оба процесса реагируют на изменения на изменения экстраклеточной среды. При обучении комбинация экстраклеточных сигналов вызывает реэкспрессию генов, бывших активными на стадии созревания и онтогенетического развития организма. Рассмотренные молекулярные и клеточные механизмы обучения не касаются проблемы специфичности этого процесса. Однако при обучении синаптическое облегчение проведения сигнала возникает селективно, т.е. на отдельных синапсах. Т.Н. Греченко и Е.Н. Соколов предположили, что вся мембрана нейрона проецируется на геном. Продуты реакций отдельных локусов мембраны, вызванные экстраклеточным сигналом в виде белка-регулятора (БР), стимулируют экспрессию или репрессию генома. Это достигается тем, что БР транспортируется в ядро к генам с помощью специального транслокационного белка (ТЛБ), который содержит метку активированного участка мембраны. После экспрессии генов и синтеза соответствующих белков с помощью мРНК белок вместе с ТЛБ транспортируется к тому участку мембраны, который был закодирован белком-меткой. Эта схема предполагает, что механизм экспрессии используется избирательно для изменения проводимости через селективные синапсы. Д. Балтимор открыл явление обратной транскрипции – передача информации в обратном направлении, от РНК к ДНК. Исследования показали, что у быстро обучающихся животных активность обратной транскрипции в гиппокампе в 2 раза выше по сравнению с медленно обучающимися животными. Открытие обратной транскрипции позволяет предполагать, что существует процесс интеграции новых ДНК в геном, что может обеспечивать усиленный синтез клеточных структур, необходимых для сохранения новых связей между нейронами. Недостаток многих гипотез о молекулярных механизмах памяти состоит в том, что авторы не учитывают наличие в клетках эукариотов не одного, а многих ДНК. В ядре клетки имеется ядерная ДНК, включающая генетическую ДНК, сателлитная ДНК и ДНК ядерной оболочки. Успешность обучения во многом зависит от сохранности операций, совершаемых на клеточном уровне, которые кодируются в генетической ДНК. Генетические исследования на плодовой мушке дрозофилы показали зависимость их обучения от синтеза аденилатциклазы. Обнаружены моногенные мутанты дрозофилы, у которых нарушено обучение. Оно тестировалось по выработке условного оборонительного рефлекса избегания специфического запаха после его подкрепления ударом тока. У одного такого мутанта имелся дефектный ген, кодирующий аденилатциклазу, зависимую от комплекса кальция с кальмодулином. В результате такой мутации аденилатциклаза утратила способность активироваться комплексом кальция с кальмодулином. У дрозофилы аденилатциклазой богаты особые отделы мозга (грибовидные тела), имеющие важное значение для некоторых типов ассоциативного научения. У молодых мушек в грибовидном теле быстро растет число новый нефронов, что связывают с накоплением опыта в процессе обучения. Хирургическое разрушение грибовидного тела у древесных муравьев нарушает основы их социального поведения. Другой мутант дрозофилы обучается, но обладает поразительно короткой памятью в несколько десятков секунд. Оказалось, что мутация затронула у него фосфодиэстразу, расщепляющую цАМФ, что приводило к увеличению содержания этого вещества. Видимо, слишком большие и слишком малые концентрации цАМФ препятствуют закреплению следов памяти. У всех мутантов с нарушением ассоциативного научения нарушен и процесс сенситизации. Т.о. существует большое сходство механизмов пластичности у дрозофилы и моллюска, они одинаково используют нейромедиатор, выполняющий модулирующую функцию, и фосфорилирование белков для получения более стойкого эффекта. Способность дрозофилы к научению наследуется. Т.о. успешность научения зависит от сохранности набора генов, опосредующих обучение, а ген сенситизации – один из участников генетического пула, управляющего научением. Все биохимические и молекулярные преобразования, вызываемые обучением, ведут к синаптической реорганизации - увеличению размеров, кол-ва активно работающих синапсов. Есть 2 гипотезы относительно изменения синаптических контактов под влиянием обучения: функциональная (обучение не изменяет число синапсов, но увеличивается отношение активных синапсов к пассивным) и структурная (обучение стимулирует образование новых контактов м/у нейронами, которые не берутся из резерва, а создаются заново). Таковы основные молекулярные механизмы пластичности.

34.
Асимметрия мозга и речь.
В 1968 г. Н. Гешвинд и У. Левицкий обратили внимание на значительную разницу в размерах пра¬вой и левой височных долей. В большинстве случаев участок коры около верхнего края височной извилины, уходящий глубоко в сильвиеву ямку (латеральную борозду) в левом полушарии значитель¬но больше. Именно в этом участке находится центр Вернике — часть задней речевой зоны. Это означает, что у большинства людей речевые структуры локализованы в левом полушарии, а не в пра¬вом. Такое утверждение справедливо примерно для 99% правшей и 2/3 левшей. Дополнительные данные о речевых функциях полушарий были получены в опытах Р. Сперри на больных, у которых были рассечены комиссуральные связи двух полушарий. Каждое полушарие функционирует самостоятельно, получая информацию только справа или слева. У них в каждое полушарие поступает только половина зрительной информации: в левое полушарие — от правой половины зрительного поля, в правое — от левой. Если больному «с расщепленным мозгом» в правую половину зрительного поля предъявить какой-либо предмет, то он может его назвать и отобрать правой рукой. То же самое со словом: он может его прочесть или написать, а также отобрать соответствую¬щий предмет правой рукой. Таким образом, если используется ле¬вое полушарие, такой больной не отличается от нормального человека. Дефект проявляется, когда стимулы возникают на левой стороне тела или в левой половине зрительного поля. Предмет, изображение которого проецируется в правое полушарие, боль¬ной назвать не может. Однако он правильно выбирает его среди других, хотя и после этого назвать его по-прежнему не может, т.е. правое полушарие не обеспечивает функции называния предмета, но способно его узнавать. Хотя с лингвистическими способностями преимущественно связано левое полушарие, тем не менее правое полушарие также обладает некоторыми языковыми функциями. Так, если зрительно предъявить название предмета, то больной не испытывает затруд¬нений в нахождении левой рукой соответствующего предмета сре¬ди нескольких других, т.е. правое полушарие может понимать пись¬менную речь. В опытах Дж. Леду и М. Газзанига на больном, перенесшем комиссуротомию, у которого правое полушарие обладало значительно большими лингвистическими способностями, чем обычно, было показано, что с помощью пра¬вого полушария больной может не только «читать» вопросы, но и «отвечать» на них левой рукой, составляя слова из букв, нанесен¬ных на карточки. Таким же способом больной мог называть предметы, предъявляемые ему зрительно в правое полушарие, а точнее, «писать» с помощью правого полушария, составляя слова из букв левой рукой.
Асимметрия мозга и мышление.
Асимметрия полушарий исследовалась методом «наркоза полушарий». По этому методу в сонную артерию на одной стороне шеи вводят тонкую трубку для последующего введения раствора барбитуратов (амиталнатрия). В связи с тем что каждая сонная артерия снабжает кровью лишь одно полушарие, снотворное, введенное в нее, по¬падает в одно полушарие и оказывает на него наркотическое дей¬ствие. Во время теста больной лежит на спине с поднятыми рука¬ми и считает от 100 в обратном порядке. Через несколько секунд после введения наркотика можно видеть, как бессильно падает одна рука пациента, противоположная стороне инъекции. Затем наблюдается нарушение в счете. Если вещество попадает в речевое полушарие, остановка счета в зависимости от введенной дозы длит¬ся 2-5 мин, если в другое полушарие, задержка составляет всего несколько секунд. Таким образом, применение этого метода дает возможность на время выключать любое полушарие и исследовать изолированную работу оставшегося. Использование методик, с помощью которых можно избира¬тельно воздействовать только на одно полушарие, позволило исследователям продемонстрировать значительные различия в ум¬ственных способностях двух полушарий. Полагают, что левое по¬лушарие участвует в основном в аналитических процессах; это полушарие — база для логического мышления. Преимущественно оно обеспечивает речевую деятельность — ее понимание и постро¬ение, работу со словесными символами. Обработка входных сигна¬лов осуществляется в нем, по-видимому, последовательно. Правое полушарие обеспечивает конкретно-образное мышление и имеет дело с невербальным материалом, отвечая за определенные навы¬ки в обращении с пространственными сигналами, за структурно-пространственные преобразования, способность к зрительному и тактильному распознаванию предметов. Поступающая к нему ин¬формация обрабатывается одномоментно и целостным способом. Правое полушарие лучше, чем левое, справляется с различе¬нием ориентации линий, кривизны, многоугольников неправиль¬ных очертаний, пространственного расположения зрительных сиг¬налов, глубины в стереоскопических изображениях. Однако левое полушарие обнаруживает большие способности в отношении дру¬гих аспектов зрительно-пространственного восприятия. Оно лучше дифференцирует нарисованные лица, если они различаются толь¬ко одной чертой. Правое полушарие лучше различает их, когда они отличаются не одной, а многими чертами. Предполагают, что левое полушарие превосходит правое, когда задача состоит в вы¬явлении немногих четких деталей, а правое доминирует при ин¬теграции элементов в сложные конфигурации. Это различие согла¬суется с клиническими данными. При патологиях правого полу¬шария рисунки больных утрачивают целостность общей конфигурации. При поражении левого полушария основная кон¬фигурация объекта обычно воспроизводится, но рисунок обеднен деталями. «Пространственное» правое и «временное» левое полу¬шарие вносят каждое важный вклад в большинство видов когни¬тивной деятельности. По-видимому, у левого полушария больше возможностей во временной и слуховой областях, а у правого — в пространственной и зрительной. Следует отметить, что каждое полушарие, функционируя изо¬лированно, предпочитает формировать целостное изображение. Это особенно очевидно у больных с «расщепленным мозгом». Когда такому больному, фиксирующему точку на экране, предъявляли рисунки-химеры (изображения, составленные из половинок двух разных объектов) и спрашивали, что он видит, он называл объект, соответствующий правой части химерного рисунка, проецирую¬щейся в левое полушарие. Неудивительно, что он называл правый «полуобъект», так как у подавляющего большинства правшей за речь ответственно левое полушарие. Однако «говорящее» левое полушарие совершенно «не осознавало», что ему предъявляется только половина стимула. Когда же после этого опыта испытуемо¬му в условиях свободного зрения (без фиксации определенной точ¬ки) предъявляли целые изображения тех же объектов и просили показать, какой из них он видел раньше, он почти всегда выбирал тот предмет, который раньше находился слева и воспринимался правым полушарием (Леви Д., 1995). Не умея «говорить», правое полушарие без слов демонстрировало, что воспринимает полови¬ну стимула как целый объект. Нормальные люди в этих условиях сразу видят необычную, составную природу рисунков. При выполнении других тестов — с абстрактными фигурами, цветовыми стимулами — получены ана¬логичные результаты: у человека с «расщепленным мозгом» объект воспринимается одним полушарием и всегда нерасчлененным. Таким образом, другое полушарие в этих экспериментах ведет себя так, как будто оно «ничего не видит». С каким полушарием это может произойти, зависит от решаемой задачи. При этом неполнота стимула не означает такой же неполноты восприятия. От¬вечающее полушарие (как левое, так и правое) интерпретирует изображение как целое, хотя предъявляется только его половина. Мозг строит модели целостного мира, и когда нет полной информации, как у больных с «расщепленным мозгом», они создаются на основе интеграции сенсорных данных с информацией, извле¬каемой из памяти, со знаниями, которые не позволят объекту рас¬щепляться на две половинки. Существует точка зрения, согласно которой в функциях раз¬личных полушарий представлены различные способы познания. Функции левого полушария отождествляются с осознанными, логическими процессами мышления. Функция правого полуша¬рия — это интуитивное мышление. По мнению Р. Орнстейна, сегодня принятая система образования строится исклю¬чительно на развитии у детей способностей левого полушария, т.е. языкового и логического мышления, а функции правого полуша¬рия специально не развиваются. Невербальному интеллекту не уде¬ляется должного внимания.