Во время блокады Ленинграда "Дом Книги" продолжал работать. 6 ноября 1941 года при попадании бомбы в соседнее здание (№30) взрывная волна выбила все стёкла в витринах. Магазин продолжил свою работу при заколоченных фанерой и досками окнах. Зимой 1941-1942 годов разорвало трубы в подвальном книгохранилище. Два месяца "Дом Книги" был закрыт, его сотрудники спасали литературу. После этого торговлю вели не в стенах здания, а на лотках на улице. Дом Книги вновь открылся после восстановительных работ 14 ноября 1948 года.
После войны в Доме Книги размещались ленинградские филиалы издательств "Искусство", "Просвещение", "Художественная литература", "Химия", "Агропромиздат".