Родилась 16 августа 1958 года в городке Бэй-Сити американского штата Мичиган. Она была третьим ребенком в семье, появившись на свет вслед за братьями Энтони и Мартином. Девочки дали имя матери (мадонна) , а называли ее Крошкой Нонни, что бы не путать с Мадонной старшей. Таким образом, вопреки расхожему мнению имя Мадонны не итальянского а франко-канадского происхождения, так как семья ее матери вела род от канадских французов.

Отец, инженер по автоматике, воспитывал своих детей в строгости, требуя от них обязательного посещения церкви по воскресеньям и прилежных занятий в школе. Он запрещал им даже смотреть телевизор. Мать - Мадонна Фортини, очень красивая женщина, - после Мадонны родила еще троих: Паулу, Кристофера и Мелани.