Комментарии:

Попов А.Ю., ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

Введение

18 ноября 2008 г. произошло важное событие для всех, кто производит фармацевтическую продукцию. В США был опубликован проект нового руководства FDA по валидации процессов при производстве лекарственных средств (Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices) [1]. Предыдущий аналогичный документ FDA был опубликован в мае 1987 г., т.е. более 30 лет тому назад. В новом руководстве нашли отражение современные тенденции, относящиеся к обеспечению качества лекарственных средств, и сформулированные в инициативе FDA, опубликованной в 2002 г., которая получила название: «Фармацевтические правила cGMP в 21 веке. Подход, основанный на анализе рисков.» (“Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century: Risk-Based Approach“) [2]. В этой инициативе впервые был провозглашен новый системный подход к обеспечению качества лекарственных средств, основанный на анализе и управлении рисками (Risk Based Approach), а также на применении системы  мониторинга  технологического процесса с использованием новейших аналитических средств (Process Analytical Technology  PAT) и на создании всеобъемлющей системы качества (Quality System) производства лекарственных средств. Этот подход нашел отражение в серии новых руководств FDA, вышедших в свет в 2004 и 2006 годах [3-5].

Проведение валидации процессов и квалификации оборудования с использованием анализа рисков рассматривалось в предыдущих публикациях журнала «Чистые помещения и технологические среды» [6-8]. Настоящая статья призвана познакомить российских специалистов с содержанием нового документа FDA и с новыми тенденциями в области обеспечения качества фармацевтической продукции.

Область применения руководства FDA

Новое руководство FDA по валидации процессов применимо к производству следующих категорий лекарственных препаратов:

• лекарственные средства, предназначенные для людей


• ветеринарные препараты


• биологические и биотехнологические продукты


• активные фармацевтические ингредиенты и фармацевтические субстанции


• лекарственные средства, произведенные в комбинации с медицинскими изделиями.

Хотелось бы обратить внимание читателей на то, что новое руководство для промышленности (Guidance or Industry), как и все другие руководства, издаваемые FDA, носит не обязательный, а рекомендательный характер. Оно выражает современные представления и подходы к валидации процессов, которых придерживается FDA. Обязательными являются так называемые правила cGMP (current Good manufacturing Practice), которые имеют силу закона и публикуются в виде Code Federal Register (CFR).

Философия нового руководства FDA по валидации процессов

Американские cGMP, которые носят обязательный характер и имеют силу закона, требуют, чтобы валидированное (validating) фармацевтическое производство осуществляло выпуск лекарственных средства с высоким уровнем обеспечения качества (21 CFR 211.100(a) и 211.110 (а)). При этом указывается, что валидация процессов относится к деятельности по обеспечению качества фармацевтической продукции. Главной задачей обеспечения качества является то, чтобы лекарственные средства были изготовлены годными для применения в соответствии с их назначением (intended use). Под годностью понимается безопасность и эффективность лекарственных препаратов при приеме пациентом.

Обеспечение качества, согласно cGMP, базируется на выполнении следующих основополагающих принципов:

• Качество, безопасность и эффективность заложены или «встроены» (built into) в лекарственный препарат на стадии его разработки


• Качество препарата не может быть гарантировано только за счет проверки качества полупродуктов и готовой продукции


• Каждый шаг производственного процесса лекарственных средств постоянно находится под контролем (управлением) для обеспечения того, чтобы готовая продукция полностью соответствовала всем показателям качества, указанным в спецификации на нее.

Базируясь на этих трех принципах, новое руководство FDA дает следующее определение валидации процессов:

Валидацией процесса называется сбор и анализ данных, которые начинаются на стадии разработки процесса и продолжаются на стадии промышленного производства для того, чтобы получить научно-обоснованное доказательство того,что процесс способен стабильно производить качественную продукцию.

Валидация процесса включает в себя определенную последовательность действий, выполняемых на протяжении жизненного цикла фармацевтического продукта и процесса его производства. При этом понятие «жизненный цикл» (product lifecycle) продукта понимается так, как оно определено в Руководстве ICH Q8A Pharmaceutical Development [9].

Новое руководство FDA выделяет три основных стадии валидации процесса:

Стадия 1.  Разработка процесса. Процесс промышленного (коммерческого) производства оценивается (валидируется) на этой стадии, основываясь на знании процесса, полученном при его разработке и масштабировании.

Стадия 2.  Квалификация процесса. На этой стадии производственный процесс проверяется на способность устойчиво производить качественную продукцию при промышленном (коммерческом) производстве.

Стадия 3.  Продолжающаяся верификация процесса. Она включает в себя регулярные проверки, выполняемые в процессе текущего производства, для подтверждения того, что процесс находится под контролем, т.е. обеспечивается гарантированное производство продукции надлежащего качества.

При этом подчеркивается, что перед тем, как любая партия лекарственного препарата будет отгружена потребителю, производителю следует получить высокую степень гарантии того, что производственный процесс будет устойчиво давать продукцию, соответствующую всем показателям качества. Этой гарантии следует добиваться на основании объективной информации, получаемой на стадиях лабораторной, пилотной и/или промышленной отработки процесса. С помощью этой информации следует продемонстрировать, что процесс промышленного (коммерческого) производства способен устойчиво (стабильно) производить готовую продукцию надлежащего качества в реальных условиях промышленного производства, включая такие условия как «наихудший случай» (“worst case”), при которых имеет место высокий риск нарушения требований производственного процесса.

Успешная валидация процесса зависит от наличия информации и знаний о природе процесса. Эти знания являются залогом того, что производственный процесс будет управляться надлежащим образом. Каждому производителю следует добиваться высокой степени понимания процесса для надлежащего обеспечения выпуска качественной продукции.

Каждый процесс выполняется в условиях наличия внешних и внутренних вариаций (переменных значений технологических параметров). Эти вариации должны быть в определенных пределах, чтобы гарантировать стабильный выпуск продукции надлежащего качества. То есть валидированный производственный процесс должен независимо от этих вариаций обеспечить выпуск качественных лекарственных средств.

Для этого производителю следует:

• понимать причины и источники вариаций


• выявлять наличие и степень вариаций


• понимать влияние вариаций на процесс и, соответственно, на показатели качества продукта


• управлять этими вариациями в зависимости от того, какое влияние они оказывают на процесс и продукт.

Эти знания получаются на стадии разработки процесса, уточняются и дополняются на стадиях масштабирования процесса и внедрения его в промышленное производство.

Главная задача на стадии разработки процесса и его внедрения в производство  получить поле допустимых значений всех технологических параметров и отработать меры контроля (управления) по удержанию процесса в этом поле.

После отработки и внедрения производственного процесса производитель должен поддерживать процесс в поле допустимых значений технологических параметров на протяжении всего времени использования процесса.

Итак, валидация процесса является частью системы обеспечения качества готовой продукции. Ее цель  дать уверенность всем заинтересованным сторонам (производителю, контролирующим органам и потребителю) в том, что производственный процесс надлежащим образом управляется (находится под контролем) и гарантирует выпуск продукции надлежащего качества, несмотря на возможные риски, которые связаны с сырьем и материалами, производственной средой, оборудованием и персоналом.

Современные требования GMP предполагают, что, создавая систему обеспечения качества, производителю следует документально подтвердить, что

все риски, способные оказать негативное влияние на качество продукции, выявлены, проанализированы и разработана система предупредительных и корректирующих действий, позволяющая удерживать эти риски под контролем. В этом, собственно, и состоит «основанный на рисках подход» (risk based approach) к обеспечению качества лекарственных средств.

Валидация процесса должна собрать объективные доказательства для такого документального подтверждения. Следовательно, валидация процесса должна проводиться с учетом выявленных рисков, включая проведение валидационных испытаний в ситуации, относящейся к «наихудшему случаю» (worst case). При этом под «наихудшим случаем» понимается возможная ситуация, возникающая в производстве лекарственных средств, при которой технологические параметры, условия производства, функционирование оборудования и действия персонала образуют комбинацию эффектов, наихудшую для производства продукции надлежащего качества.

Кратко философию нового руководства можно сформулировать следующим образом.

1. Валидация процесса начинается уже на стадии его разработки. Полностью процесс валидируется при внедрении его в коммерческое производство. Затем периодически проверяется его валиди-рованность, т.е. способность устойчиво производить продукцию надлежащего качества.


2. С самого начала разработки процесса необходимо проводить анализ рисков, способных помешать выпуску продукции надлежащего качества. Систему управления процессом (контроль процесса) следует создавать с учетом выявленных рисков. При этом валидация процесса также проводится с учетом выявленных рисков, в том числе и для ситуаций, относящихся к «наихудшему случаю».

«Чистые помещения и технологические среды»

Журнальная версия в PDF формате, No 1 / 2009