[320x71]  [320x218]   

Ферментопатии (фермент[ы] + греч. pathos страдание, болезнь; синоним энзимопатии) — болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей. 
Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие ферментопатии лежат в основе многих наследственных болезней. При этом может полностью отсутствовать ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). 

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения) - наследственное заболевание, сплоченное с патологией фермента, отвечающего за обмен фенилаланина –фенилаланингидроксилазы, что сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов в организме, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития. 

[313x240] 
Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача Ивара Асбьёрна Фёлинга, описавшего в 1934 году гиперфенилаланинемию, ассоциированную с задержкой умственного развития. В Норвегии заболевание известно под названием 'болезни Фёлинга' в честь открывателя.(краткая история - www.pkuworldlink.org/history.html) 
 

• частота возникновения фенилкетонурии всречается в пределах от 1:5000 до 1:10 000.
• это число гораздо выше в северных европейских странах из-за частых браков между родственниками.
• болезнь встречается и у мальчиков и у девочек в одинаковой пропорции.
• часто новорожденные с фенилкетонурией рождаются у здоровых родителей. Обусловлено это тем, что болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу: при присутствии одного мутантного гена оно себя не проявляет, но если у малыша в наличии два дефектных гена - заболевание развивается.

[203x240]  [206x240] 
  

Основные причины возникновения фенилкетонурии следующие: 
• Близкородственные браки, повышают вероятность рождения ребенка больного фенилкетонурией; 
• Мутация гена. Ген, кодирующий ФАГ, локализован в длинном плече 12-й хромосомы (12q22-q24.2). Основной тип мутаций в гене, обозначаемом РАН, - это однонуклеотидные замены, которые в большинстве случаев локализованы в 7, 9 и 12 экзонах. Показано, что в различных странах Европы и Азии встречается определенный спектр мутаций, одна из которых - мажорная. В России и странах Восточной Европы мажорной является однонуклеотидная замена в 12 экзоне, приводящая к замене аргинина на триптофан (R408W). С ней связаны 70% случаев. В Японии и Китае данная мутация не встречается. Эти данные свидетельствуют о том, что замена аргинин-триплета на триптофан-триплет произошла уже после разделения рас 


Патогенез 
Фенилаланин – незаменимая аминокислота, которая совершенно не может синтезироваться в организме человека из иных аминокислот. Часть поступающего с пищей в организм фенилаланина, расходуется на синтез построения белков. Вторая часть (большая по объему) конвентируется при помощи печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы в тирозин, из которого в дальнейшем образуются катехоламины и меланин. 
[204x240] 

При ФКУ в результате изменений гена в печени фенилаланин-4-гидроксилаза отсутствует илинаходится в недостаточном количестве, что приводит к повышению уровня фенилаланина в крови и тканях до 0,2 г/л и более при норме 0,01-0,02 г/л. Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина: в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге (патология формирования миелинового слоя около аксонов в ЦНС) Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. 
[320x163] 
Почки не справляются с реабсорбцией увеличенного количества фенилаланина, он выходит с мочой. Благодаря присутствию в моче фенилкетона, эта болезнь получила название - "фенилкетонурия". 

Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остается неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества тирозина и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через гематоэнцефалический барьер, и прямое токсическое действие фенилаланина. 


Виды фенилкетонурии 
Выделяют фенилкетонурию I, II и III типов, которые отличаются с точки зрения проявлений и методов лечения. Фенилкетонурия I типа – наиболее распространенная классическая форма болезни (98% случаев). В основе возникновения данной формы фенилкетонурии лежит дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилаза, обеспечивающего превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин. 
[140x240] 

В патогенезе ФКУ имеют значение следующие механизмы: 
- Прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его производных; 
- Нарушение в обмене белков, липо- и гликопротеидов; 
- Расстройства транспорта аминокислот; 
- Нарушение метаболизма гормонов; 
- Нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина); 
- Нарушение функции печени - диспротеинемия, генерализованная гипераминоацидемия, повышение ДФА, метаболический ацидоз, нарушение окислительной и белковосинтезирующей функции клеточных органелл. Частота классической ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в среднем колеблется от 1:5000 до 1:10000. 

Фенилкетонурия II типа – диеторезистентная. Впервые атипичная ФКУ описана I.Smith, 1974г. 
 

Фенилкетонурия III типа – диеторезистентна. Этот вариант болезни описал S. Kaufman в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина. 
Течение данного типа фенилкетонурии напоминают течение болезни II типа, но включает еще и микроцефалию. 
Частота болезни составляет 1:30000 новорожденных. 

Другие варианты ФКУ: 
Эти формы ФКУ связаны с нарушением альтернативных путей обмена фенилаланина. 
Формируется метилминдальная ацидурия и парагидроскифенилуксусная ацидурия. 

Материнская фенилкетонурия. 
Заболевание развивается у потомков женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Патогенез мало изучен, предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Так как эмбрион особенно чувствителен к тератогенным воздействиям , рекомендуется начинать диету еще до наступления беременности. В суточном рационе использовать менее 15-20 мг/кг фенилаланина. При это важно избегать дефицита незаменимых аминокислот. 


Если болезнь не диагностирована в первые месяцы жизни... 

В первые недели жизни большинство новорожденных детей с фенилкетонурией выглядят совершенно нормальными. Дети рождаются в срок, с нормальной массой тела и нормальным ростом. 
В некоторых случаях первые симптомы болезни могут появиться уже в первые несколько недель жизни ребенка, но в большинстве случаев в это время заметить наличие фенилкетонурии невозможно. 
Основные симптомы фенилкетонурии начинают проявляться в возрасте от 2 до 6 месяцев: ребенок становится вялым, у него пропадает заинтересованность в окружающем мире, появляются чрезмерная сонливость, беспокойство, нарушение мышечного тонуса (снижение), рвота(основное проявление фенилкетонурии у новорожденных это неукротимая рвота, которая иногда принимается за признак пилоростеноза), судороги. 

По мере роста ребенка (со второго полугодия жизни) становится очевидным его отставание от сверстников: позднее прорезываются зубки, ребенок позже начинает держать голову, сидеть (часто принимают специфическую позу «портного» -согнутые руки в локтях и поджатые ноги в коленях, что обусловлено повышенным тонусом мышц), ходить(ходьба покачивающаяся и небольшими шашками), в положении стоя такие малыши широко расставляют ноги и сгибают их в коленях и тазобедренных суставах, при этом опускают голову и плечи.  [200x240] Формируется задержка психоречевого развития (дети не произносят слогов). Некоторые не начинают ходить и говорить вообще. Могут наблюдаться судороги в виде кивков, поклонов, вздрагиваний, короткого отключения сознания. Ребенок перестает узнавать маму и папу, не фокусирует взгляд на предметах, никак не реагируют на цветные игрушки. 

Дети отличаются характерной внешность - выражение лица часто нормальное, миловидное, со светлыми волосами и голубыми глазами, а также абсолютно белой кожей, лишенной пигментации, из-за чего кожа часто покрывается сыпью под действием ультрафиолетового излучения солнца. Кожа таких детей особенно чувствительна к самым обыкновенным травмам, у них отмечаются экземы и дерматиты. 

У 60% детей с фенилктонурией старше 3-4 лет отмечают почти полное отсутствие речи и мышления (идиотию). 

Болезни, сопровождающие деток с заболеванием фенилкетонурии:

• Эпилепсия часто преследует детей с таким заболеванием, но с возрастом она проходит.
• Часто встречается атаксия - потеря равновесия при положении стоя, расстройство координации движений.
• У некоторых деток возникают гиперкинезы - это непроизвольные движения, подергивания и мышечные судороги .
• Тремор - дрожание.
• Проявлены повышенная потливость со специфическим (мышиным) запахом мочи и пота иакроцианоз (синюшный цвет стоп и кистей рук)

• Пробирочную пробу с полуторахлористым железом (FeCl3) — пробу Феллинга — ставят следующим образом. К 2—5 мл мочи добавляют 6—10 капель 10% раствора FeCl3. Проба считается положительной при проявлении сине-зеленого или серо-зеленого окрашивания.
• Более чувствительной является проба с 2,4-динитрофенилгидразином: к 1—2 мл мочи добавляют такое же количество 0,3% раствора 2,4-динитрофенилгидразина. Если в моче имеется фенилпировиноградная кислота, то в течение 1—3 мин образуется муть ярко-желтого цвета
• Индикаторные бумажки («Phenistix», «Biophan P») изготавливаются в заводских условиях путем пропитывания конца бумажной полоски буферным раствором FeCl3. При проведении пробы конец индикаторной бумажки опускают в мочу. Бели в течение нескольких минут бумажка окрашивается в зеленый цвет, проба считается положительной.

Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. Для диагностики II и III типа, связанных с мутацией в гене кофактора, необходимы дополнительные диагностические исследования. 

ФКУ может быть диагностирована на основе обнаружения следующих признаков:

1. o стойкой гиперфенилаланинемии (более 240 ммоль/л);
2. o вторичного дефицита тирозина;
3. o экскреции фенилкетонов с мочой (проба Феллинга на экскрецию фенилпировиноградной кислоты).

Скрининирующие тесты должны быть простыми, недорогими и информативными. Этим требованиям отвечают методы, используемые для ранней диагностики ФКУ:

1. o микробиологический тест Гатри;
2. o метод флюоресцирующих антител (лабораторный комплекс "Флюороскан", позволяющий проводить 800 проб в час);
3. o метод тонкослойной хроматографии.  
    

Трактовка результатов: 
1 группа. 
Уровень фенилаланина не превышает 200 ммоль/л (1-3 мг%) - норма; 
2 группа. 
Уровень фенилаланина составляет 200-500 ммоль/л (3-10 мг%) - гиперфенилаланинемия. В эту группу входят дети с транзиторной гиперфенилаланинемией, вследствие незрелости ферментных систем печени и больные ФКУ. За данной группой проводится наблюдение по следующему плану: если в течение 6 недель при еженедельном исследовании уровень фенилаланина остается менее 500 ммоль/л, контроль за уровнем фенилаланина крови проводят до 1 года первоначально каждые 3 месяца, а затем каждые 6 мес. жизни. При уровне более 500 ммоль/л назначается диетотерапия. 
3 группа. 
Уровень фенилаланина превышает 500 ммоль/л (более 10 мг%), диагностируется ФКУ и с момента постановки диагноза назначается диетотерапия. 

В настоящее время разрабатываются и внедряются молекулярно-генетические методы диагностики генного дефекта при ФКУ. Прямая диагностика мутантного гена проводится с помощью синтетических олигонуклеотидных зондов, этот методпригоден для дородовой диагностики ФКУ и выявления гетерозиготного носительства. 
Помимо молекулярно-генетического анализа, выявление гетерозигот может осуществляться биохимическими тестами после нагрузки фенилаланином в дозе 25 мг/кг. 

Диеторезистентные формы ФКУ диагностируют при помощи:

1. o исследования биоптеринов мочи ;
2. o перорального нагрузочного теста с тетрагидробоиптерином (через 4-6 часов после однократной дачи нагрузки в дозе 7,5 мг/кг массы тела происходит резкое снижение и нормализация уровня фенилаланина в крови с одновременным повышением уровня тирозина);
3. o исследования активности дигидроптеридинредуктазы и 6- пирувоилтетрагидроптерин синтетазы в культуре кожных фибробластов, эритроцитах, гепатоцитах.

Лечение 
При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и до полового созревания ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей. 
Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений ткани мозга. 
Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания, так как в более взрослом возрасте значительно снижается восприимчивость нервной системой опасному воздействию фенилаланина и его продуктов распада. Но все ж многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные, рыбные, молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. 
[247x240] 

На первом этапе лечения малыши получают пищу, в которой целиком отсутствует фенилаланин. Любой белок содержит до 8% фенилаланина, а потому высокобелковые продукты (мясо, рыба, печень, колбасы, яйца, творог, хлебобулочные изделия, крупы, фасоль, горох, орехи, шоколад) из рациона исключаются совсем. 
Поскольку продолжительное и абсолютное исключение из еды фенилаланина может привести к расщеплению эндогенного белка и истощению организма ребенка, потребность в белках возмещается с помощью белковых гидролизатов или любых аминокислотных смесей. ( специальные диеты - http://www.myspecialdiet.com/shop/Search.aspx?t=department&i=14) После снижения концентрации фенилаланина в крови до нормального уровня, начинают постепенно в рацион добавлять продукты животного происхождения. Пища малыша составляется из разнообразных фруктов, сезонных овощей, животных и растительных жиров, углеводов, с четким подсчетом содержания фенилаланина. Необходимо снабдить организм фенилаланином в количествах, достаточных для нормального роста и развития ребенка, но не содействующих его скапливанию в тканях. 
С исключением из рациона высокобелковых продуктов неизбежен дефицит жиров, который восполняется за счет сливочного и растительного масел, а у детей первого года жизни — и за счет рыбьего жира. Содержание жиров в диете составляет до 35%. Содержание углеводов в диете составляет 60% от общей калорийности 
К допустимым естественным продуктам относятся малобелковые крупы, кукурузные хлопья, грибы, подсолнечное масло, овощи, фрукты, соки, мед, джемы. 

Атипичные формы не поддаются диетотерапии и лечатся только введением препаратов тетрагидробиоптерина или его синтетических аналогов. 

Лечение медикаментами при фенилкетонурии имеет синдромный характер и содержит применение препаратов против судорог, также препаратов, которые стимулируют интеллектуальную деятельность. 
В лечении фенилкетонурии используются следующие лекарства: 
• Препараты кальция, фосфора, железа 
• Витамины 
• Препараты, улучшающие мозговое кровообращение (ноотропы – церебролизин, аминолон, энцефабол) 
• Препараты, улучшающие тканевой обмен (АТФ, рибоксин) 
• Препараты, улучшающие микроциркуляцию (трентал, теоникол, пентоксифиллин) 

Очень полезна таким детям лечебная физкультура – массаж, гимнастика. 


Контроль лечения фенилкетонурии 
Диетическое лечение детей с проводят под строгим контролем содержания фенилаланина в крови. Оптимальный показатель фенилаланина должен быть в пределах 3-6 мг%, при его значительных колебаниях проводят коррекцию белка в рационе ребенка больного фенилкетонурией. каждый месяц. В первые месяцы жизни малыша Контроль за содержанием фенилаланина в сыворотке крови проводят в начале лечения – еженедельно, а затем при нормализации показателей – ежемесячно в течении первого года жизни, у детей старше года при нормальных показателях – 1раз в 2-3 месяца. 
Все дети, больные фенилкетонурией должны находиться под наблюдением психоневролога и педиатра. 

Профилактика фенилкетонурии 
1. Выявление гетерозиготных носителей. Большое значение имеет специальное наблюдение за семьями риска, т. е. за такими семьями, где уже имелись дети с фенилкетонурией. Новорожденные из этих семей должны быть подвергнуты обязательному биохимическому исследованию и при показаниях к раннему лечению. 
2. Внедрение программ массового скрининга новорожденных для раннего выявления ФКУ и своевременного назначения диетотерапии. Выявление и лечение детей по программам массового скрининга также позволяет предупредить развитие тяжелой психической инвалидности. 
3. Пренатальная диагностика: Предложен ДНК-зонд для пренатальной диагностики фенилкетонурии в семьях высокого риска. 


Сообщества: 
http://www.pku.com/ 
http://www.pkuworldlink.org/ 
http://www.nspku.org/ 
http://natalia.ucoz.ru/ 

Страницы: 
http://www.newbornscreening.info/index.html 
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ 
http://consensus.nih.gov/2000/2000Phenylketonuria113html.htm 
http://www.wikidoc.org/index.php/Phenylketonuria 

Рецепты:&nbs