Насморк из‑за лекарств
Лекарственно-индуцированный ринит — его виды, причины и способы лечения

Лекарственно-индуцированный ринит (ЛИР) остаётся актуальной проблемой на протяжении многих лет. Среди его причин — бесконтрольное интраназальное употребление деконгестантов, а также системное действие некоторых лекарственных средств (ЛС). Этому вопросу и способам его решения посвящены многие научные публикации. Из наиболее актуальных статей особенно стоит выделить работу М. Р. Конорева и коллег «Ринит как проявление нежелательного действия лекарственных средств», а также публикацию «Медикаментозный ринит — обратимое заболевание» за авторством А. И. Крюкова и коллег. Мы проведём краткий обзор этих работ и акцентируем внимание на наиболее важных аспектах — надеемся, они помогут нашим читателям актуализировать свои знания и усовершенствовать процесс фармацевтического консультирования.

Введение
Ринит — это острое или хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки носа. Оно проявляется затруднением носового дыхания, насморком, чиханием, зудом в носовой полости, покраснением слизистой оболочки носа и нарушением обоняния [1].

Выделяют три формы ринита:

аллергический;
инфекционный;
неаллергический/неинфекционный [2–4].
По мнению М. Р. Конорева и коллег, вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения неаллергического/неинфекционного ринита в настоящее время недостаточно изучены.

Выделяют несколько подтипов этой формы ринита [3]:

лекарственно-индуцированный (ЛИР);
гормональный;
профессиональный (вызванный низкомолекулярными химическими соединениями/ирритантами);
индуцированный пищевыми продуктами/алкоголем;
ринит пожилых людей.
Появление ЛИР может быть спровоцировано как местным применением назальных деконгестантов, так и системным действием ряда ЛС [5, 6]. Как отмечают авторы исследования, до настоящего времени не разработано надёжных диагностических критериев ЛИР. Также не существует чётких принципов его коррекции.

Сложности диагностики связаны с неспецифичностью симптомов, делающих его сходными с другими формами ринитов, а также с недостаточной осведомлённостью медицинских работников в плане развития подобных побочных реакций ЛС.

Целью исследования является представление современных данных об эпидемиологии, этиопатогенезе, диагностике и лечении ЛИР.

Материалы и методы
Авторы использовали базы данных PubMed, Medline, научную электронную библиотеку eLIBRARY.ru и научно-практические журналы. В них осуществлялся поиск информации по запросам: побочные реакции, лекарственно-индуцированный ринит, медикаментозный ринит, топические назальные деконгестанты, интраназальные глюкокортикоиды.

Результаты и обсуждение
Использование некоторых ЛС может осложниться развитием лекарственно-индуцированного ринита (drug-induced rhinitis), в основе которого лежит способность медикаментов воздействовать на слизистую оболочку полости носа.

Механизм такого влияния не всегда досточно ясен.

ЛИР следует отличать от аллергического ринита, возникающего вследствие IgE — опосредованной реакции на ЛС [2]. Его основным клиническим признаком является заложенность носа.

При ЛИР степень выраженности нарушения носового дыхания может различаться. Крайнее проявление — полное его отсутствие, когда пациент вынужден дышать ртом. Может развиваться гнусавость и нарушаться обоняние.

Для ЛИР не характерны выделения из носа, чихание, зуд в носовой полости. Длительная заложенность носа ведёт к нарушению качества жизни пациента из‑за нарушения сна, памяти, уменьшения социальной активности [6–8].

Механизм развития заложенности носа связан с особенностями кровоснабжения носовой полости, а именно с наличием венозных сплетений, напоминающих по строению кавернозную ткань.

Кровенаполнение сосудов венозных сплетений зависит от тонуса замыкательных артерий и дроссельных вен (сосудов, снабжённых специальными клапанами).

Венозные сплетения могут расширяться под действием ряда факторов (физических, химических, психогенных и т. д.). Это приводит к быстрому набуханию слизистой оболочки и сужению носовых ходов.

Основные звенья регуляции сосудистого тонуса носовой полости:

Вегетативная нервная система: симпатическая (S) и парасимпатическая (PS);
Общие и местные гуморальные факторы:
сосудосуживающие — адреналин, норадреналин, вазопрессин, серотонин, ангиотензин;
сосудорасширяющие — брадикинин, вазоактивный интестинальный пептид, кинины, простагландины, гистамин, оксид азота [9].
Колебания уровня артериального давления (АД) и объёма циркулирующей крови (ОЦК) тоже могут приводить к расширению или сужению сосудов полости носа.

В носовой полости расположены разные рецепторы S-нервной системы. Они отличаются по локализации и функции. Так активация α1‑адренорецепторов приводит к сокращению артерий. Активация α2‑адренорецепторов вызывает сужение вен [10]. Ведущая роль принадлежит именно α2‑адренорецепторам, преобладающим над α1‑адренорецепторами [11].

ЛС, влияющие на сосудистый тонус, могут способствовать возникновению ЛИР. Согласно современной классификации выделяют 4 типа этого заболевания [2, 5]:

местно-воспалительный;
нейрогенный;
идиопатический;
ринит, связанный с применением интраназальных деконгестантов (медикаментозный ринит – rhinitis medicamentosa) [5, 6, 20].
Читайте также:
Лекарственно-индуцированные обострения бронхиальной астмы и бронхоспазм — препараты риска и тактика лечения

Местно-воспалительный тип ЛИР
Развитие этого типа ЛИР связано с приёмом ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других НПВС. Повышенная чувствительность к НПВС обусловлена расстройством метаболизма арахидоновой кислоты.

Угнетение активности циклооксигеназы 1 типа (ЦОГ-1) под влиянием НПВС сдвигает метаболизм арахидоновой кислоты в сторону липоксигеназного пути. Это ведёт к росту синтеза цистеиниловых лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4), отвечающих за развитие воспалительного ответа в слизистой оболочке полости носа.

Особую роль имеет увеличение продукции LTC4. У лиц с гиперчувствительностью к АСК чаще встречается аллель С гена LTC4‑синтазы — фермента, отвечающего за продукцию LTC4 [5, 12].

«Аспириновая триада» включает в себя риносинусит/носовые полипы, астму и гиперчувствительность к НПВС. Современный термин: «Non-steroidal anti-inflamatory drugs-exacerbated respiratory disease» (NERD) — «усугубляющееся НПВС респираторное заболевание».

У пациентов с аспириновой триадой НПВС провоцируют обострение хронического риносинусита и астмы, но не служат их причиной. В лечении применяют антилейкотриеновые ЛС (монтелукаст) [13, 14].

При гиперчувствительности к НПВС препаратом выбора является парацетамол, как наиболее безопасный. Однако у 5 % пациентов развивается повышенная чувствительность и к этому ЛС.

Если пациенты с NERD нуждаются в противовоспалительной терапии, то выбор НПВС может быть осуществлён после проведения провокационных проб из группы селективных ЦОГ-2 ингибиторов [14].

Также существуют схемы десенситизации АСК в случаях, когда НПВС нужны для лечения ИБС, ревматических болезней и др., а альтернатива им отсутствует [15, 16].

Читайте также:

Фармакология противокашлевых средств — от опиоидов до растительных экстрактов


Нейрогенный тип ЛИР
Развивается из‑за ослабления сосудосуживающего действия S-нервной системы. Скопления S-, PS- и сенсорных волокон расположены в кровеносных сосудах, слизистой оболочке носа и секреторных железах.

S-волокна содержат нейропептид-Y (NPY), участвующий в модуляции постганглионарных холинергических реакций, воздействуя на соответствующие рецепторы в слизистой оболочке носа.

Экспериментально установлено, что местное применение NPY ведёт к дозозависимому уменьшению кровотока в слизистой оболочке носа и сопровождается локальным снижением выработки оксида азота (NO) [17].

Таким образом S-иннервация уменьшает кровенаполнение венозных сплетений носовых раковин. Угнетение S-иннервации в полости носа снижает действие норадреналина и NPY. Это ведёт к расширению сосудов и венозному застою в носовой полости.

Системные ЛС, способствующие развитию ЛИР нейрогенного типа:

α2 — адреномиметики центрального действия (клонидин, гуанфацин, метилдопа);
селективные агонисты имидазолиновых I1‑рецепторов (моксонидиин, рилменидин);
ганглиоблокаторы (азаметония бромид, гексаметония бензосульфонат);
симпатолитики (резерпин);
α1‑адреноблокаторы (доксазозин).
Все эти ЛС объединяет способность ослаблять влияние S-иннервации [5].

Нейрогенный тип ЛИР могут также индуцировать ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5): силденафил, тадалафил, варденафил.

Эти ЛС имитируют механизм, лежащий в основе набухания слизистой оболочки полости носа во время периода высокой сексуальной активности («honeymoon rhinitis», «ринит медового месяца») [5, 18].

Ингибиторы ФДЭ-5 повышают местную концентрацию циклического гуанозинмонофосфата, опосредующего действие NO, что ведёт к вазодилатации.

Идиопатический тип ЛИР
Механизм индукции ЛИР до конца не известен.

Предполагается, что он может быть связан с приёмом таких групп ЛС, как:

ингибиторы АПФ;
блокаторы кальциевых каналов;
β-адреноблокаторы;
эстрогенные средства;
оральные контрацептивы;
мочегонные препараты (хлоротиазид, гидрохлортиазид, амилорид);
бензодиазепины (хлордиазепоксид);
8. антидепрессанты (амитриптилин);
9. нейролептики;
10. производные фенотиазина (хлорпромазин, тиоридазин);
11. атипичные антипсихотические средства (рисперидон);
12. противосудорожные ЛС (габапентин);
13. некоторые другие ЛС (циклоспорин, применяемый для иммунодепрессии) [9].
Предположительно затруднение носового дыхания при применении 1 и 2 перечисленных групп ЛС связано с их сосудорасширяющим эффектом. Среди прочих механизмов возможна неиммунологическая активация тучных клеток [19].

Ринит, вызванный интраназальными деконгестантами (медикаментозный ринит)
Группы деконгестантов:

α2‑адренергические агонисты (имидазолины): оксиметазолин, нафазолин, ксилометазолин;
α1‑агонист, производное β-фенилэтиламина — фенилэфрин.
Эти ЛС действуют на местном уровне, вызывая сужение сосудов [21] и уменьшение отёка слизистой оболочки носа.

Имидазолины более эффективны по сравнению с фенилэфрином. Их действие начинается быстрее и продолжается дольше.

Агонисты α-адренорецепторов получили широкое распространение для лечения разных форм ринита [22]. Большинство из них отпускается безрецептурно и нередко используется для самолечения.

По статистике ежегодно в мире реализуется около 600 млн. упаковок деконгестантов. В России в 2014 г. их продажи составили 220,8 млн. упаковок [23].

Патогенетические механизмы развития медикаментозного ринита (МР)
Есть несколько версий развития МР:

МР это следствия длительного сужения сосудов и ишемии слизистой носа под действием деконгестантов. В результате может происходить повреждение слизистой оболочки [24, 25].
Развитие МР связано с развитием привыкания [25, 26]. Из-за постоянной стимуляции α-адренорецепторов уменьшается их количество и чувствительность к деконгестантам. Это приводит к стойкому расширению сосудов и венозному застою в носовой полости [25, 27].
Последствия привыкания:
При отказе от дальнейшего применения деконгестантов развивается синдром отмены и носовое дыхание ещё больше ухудшается.
Уменьшение эффективности интраназальных деконгестантов на фоне сохраняющейся заложенности носа подталкивает пациентов на их дальнейшее применение, но уже в увеличенной дозе. Это может способствовать изменению структуры слизистой оболочки: повреждению реснитчатого мерцательного эпителия, гиперплазии бокаловидных клеток и секреторных желез, утолщению слизистой оболочки [20, 28].
Таким образом формируется «порочный круг».

В научных кругах обсуждается роль бензалкония хлорида, используемого в качестве консерванта назальных капель, в развитии МР. По мнению американских исследователей, он не представляет опасности при использовании в концентрациях менее 0,1 % [29]. Это также подтверждает обзор Marple B. et al. [29].

В некоторых работах было показано, что применение бензалкония хлорида, напротив, сопровождается появлением ринита или ухудшением его течения. Описано повреждение эпителия носовой полости вследствие применения интраназальных ЛС, в состав которых входит бензалкония хлорид [9, 21, 30, 31].

Эпидемиология МР
Частота встречаемости МР среди пациентов с клиникой персистирующей заложенности носа составляет 6–9 %: клиники отоларингологии указывают на частоту 1–7 %, аллергологические — на частоту до 9 % [9].

Диагностика МР
Ведущим критерием в диагностике МР, помимо клинических проявлений, служит лекарственный анамнез, точнее указание на продолжительный приём интраназальных деконгестантов [6].

Клинический случай: на приёме у аллерголога пациентка с жалобами на заложенность носа на протяжении многих лет. Состоит на учёте по поводу эпилепсии, получает лечение: топирамат, финлепсин, амитриптилин.

В течение полугода каждый день применяет оксиметазолин интраназально для улучшения носового дыхания. В анамнезе аллергии нет, при обследовании сенсибилизации к респираторным аллергенам не выявлено. Заключение отоларинголога: вазомоторный ринит.

В приведённом случае имеется длительный приём ЛС, которые могут вызвать заложенность носа (амитриптилин и топирамат) и развитие привыкания к деконгестантам (оксиметазолин).

Причины, которые могут послужить поводом для приёма деконгестантов [32, 33], согласно исследованию D. Milosević et al.:

острые инфекции верхних дыхательных путей (29,3 %);
вазомоторный ринит (21,7 %);
аллергический ринит (16,3 %);
искривление носовой перегородки (13,0 %);
полипоз носа (12 %);
ринит, вызванный механической травмой (4,4 %);
гормональный ринит (3,3 %).
Для облегчения диагностики МР обсуждается создание специальных опросников для оценки клинических симптомов, а при необходимости проведение гистологического исследования слизистой носа [34].

Лечение МР
Прежде всего необходимо отменить деконгестанты [9]. Пациенту следует объяснить, что может усиливаться заложенность носа, но это нельзя расценивать как неправильно выбранную тактику лечения.

Отменять деконгестанты следует постепенно, под прикрытием препаратов. С этой целью назначают следующие ЛС:

антигистаминные;
антилейкотриеновые;
седативные;
интраназальные антихолинергические;
пероральные глюкокортикоиды;
назальные капли с дексаметазоном;
триамцинолоном, кромолином;
инъекции ГК в нижние носовые раковины.
К сожалению, эффективность этих методик при МР не имеет доказательной базы [9, 20]. Как и при лечении других форм неаллергического ринита, применяется орошение слизистой оболочки полости носа изотоническим раствором [35].

Единственными ЛС, эффективность которых была подтверждена результатами рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, являются интраназальные ГК [5, 6]. Именно их целесообразно назначать в период отмены деконгестантов.

Интраназальные ГК действуют на местном уровне. При назначении в рекомендованных дозах они безопасны и не оказывают системного действия. По степени эффективности примерно все препараты этой группы одинаковы.

Механизм противовоспалительного действия интраназальных ГК на слизистую оболочку носа:

подавление пролиферации тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов;
снижение продукции медиаторов воспаления и прочих БАВ.
Для развития стойкого клинического эффекта требуется в среднем 1–2 недели.

Источники
Брала здесь:https://www.katrenstyle.ru/pharmacy/nasmork_izza_lekarstv