Контроль артериального давления и профилактика инсульта

 

VJ Karthikeyan and Gregory YH Lip

 

Артериальная гипертензия является важным фактором риска развития инсульта, который служит причиной инвалидности и ранней смертности и представляет собой значимую проблему для общественного здравоохранения. Во многих исследованиях установлена сильная взаимосвязь между повышенным артериальным давлением и риском развития инсульта, а также очевидное уменьшение заболеваемости инсультом в ответ даже на относительно небольшое снижение уровня артериального давления. В настоящем обзоре обсуждается медикаментозное лечение артериальной гипертензии и эффективные подходы в профилактике развития инсульта.

 

В настоящее время в развитых странах артериальная гипертензия считается одной из наиболее важных причин ранней смертности (1). Помимо этого, артериальная гипертензия является причиной тяжелых форм инвалидности, а наиболее серьезным ее последствием является инсульт.

Около 40% всех случаев инсультов в Великобритании обусловлены повышением систолического артериального давления (САД) до 140 и более мм рт.ст. Риск развития инсульта прямо пропорционален уровню систолического АД. Раннее считалось, что значимым является его повышение свыше 140 мм рт.ст. (2), однако, в настоящее время результаты крупных исследований показали, что критический уровень составляет 115 мм рт.ст. (1). Аналогичная взаимосвязь описана и для диастолического артериального давления. Исходя из этого, снижение АД в среднем всего на 9/5 мм рт.ст. приводит к уменьшению заболеваемости инсультом на 34%, а снижение АД на 19/10 мм рт.ст. вызывает сокращение заболеваемости инсультом на 56% (2).

Иллюстрацией этого могут послужить результаты Фремингемского исследования (3). Под наблюдением находились 6859 человек (в том числе участники исследования Offspring), у которых в исходном состоянии не было артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В ходе исследования была выявлена взаимосвязь между уровнем АД в исходном состоянии и показателями сердечно-сосудистой заболеваемости в процессе наблюдения за участниками исследования. При этом обращал на себя внимание ступенчатый характер нарастания распространенности сердечно-сосудистых событий у лиц с более высокими уровнями АД в исходном состоянии: отношение рисков ССЗ с поправкой на факторы риска составило 2,5 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,6-4,1) у женщин и 1.6 (95% ДИ 1,1-2,2) у мужчин.

Наличие артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста также предрасполагает их к развитию всех форм инсульта, а также вызывает формирование множественных мелких бессимптомных инфарктов головного мозга, что приводит к прогрессивному снижению интеллекта и развитию деменции. Показано, что лечение изолированной систолической гипертензии (ИСГ) предотвращает развитие деменции (4). Помимо этого наличие артериальной гипертензии связано с риском развития фибрилляции предсердий, а отягощенный артериальной гипертензией анамнез повышает риск развития инсульта почти в 4 раза несмотря на лечение аспирином (5).

В данной статье проводится обзор фармакологических методов лечения артериальной гипертензии. Особое внимание уделяется имеющимся доказательствам эффективности и значения этих препаратов для оптимального контроля уровня АД с точки зрения первичной и вторичной профилактики инсульта.

Диуретики

Диуретики представляют собой препараты с хорошо доказанной антигипертензивной эффективностью, на фоне которых отмечается снижение заболеваемости инсультом. В ряде исторически значимых исследований, например, SHEP (Программа изучения Систолической Гипертензии у Пожилых) (6) и ALLHAT (Исследование Антигипертензивной и Гиполипидемической терапии в профилактике Кардиальных Событий) (7), было показано, что антигипертензивная терапия, основу которой составляют низкие дозы тиазидных диуретиков (хлорталидон), эффективна в профилактике развития основных ССЗ, как кардиальных, так и церебральных. При этом, подобные результаты были получены как в группе больных сахарным диабетом, не получавших инсулин, так и у пожилых пациентов без сахарного диабета с ИСГ. В исследовании MRC (Медицинский Научный Совет по изучению лечения гипертензии у пожилых) (8) проведено сопоставление степени снижения распространенности сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших диуретик (гидрохлоротиазид) или бета-блокатор (атенолол) или плацебо. В обеих группах активного лечения было выявлено снижение уровня АД и уменьшение на 25% заболеваемости инсультом (95% ДИ: р = 0,04). Это снижение заболеваемости инсультом в группе, получавшей диуретик, достигло 31% (р = 0,04) по сравнению с плацебо, при этом особенно выраженная динамика отмечалась среди некурящих пациентов. В группе, получавшей бета-блокатор, никакого достоверного уменьшения конечных точек зарегистрировано не было. Помимо этого, у пациентов, рандомизированных в группу бета-блокатора, чаще требовалось добавление другого антигипертензивного препарата, чем у лиц, получавших диуретик.

Тиазидные диуретики часто используются в комбинациях с другими антигипертензивными препаратами. Так, например, в исследовании LIFE (исследование Влияния Лозартана На снижение Конечных точек при гипертензии) (9) было проведено сравнение заболеваемости инсультом среди пациентов, получавших блокатор рецепторов к ангиотензину (лозартан) и традиционную терапию бета-блокатором (атенололом). В результате исследования было выявлено, что лозартан эффективнее, чем атенолол предотвращает развитие инсульта у больных артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка. Тем не менее, наряду с этими двумя препаратам использовался диуретик – гидрохлоротиазид. Было высказано предположение о том, что его эффекты сделали вклад в снижение заболеваемости инсультом на фоне лечения лозартаном в исследовании, выполненном Kato и Eto (10). Однако, это предположение было отвергнуто авторами LIFE (11). Аналогично этому в исследовании PROGRESS (Исследование Профилактики Периндоприлом Повторного Инсульта) (12) оценивалась эффективность комбинации периндоприла и индапамида для вторичной профилактики развития инсульта. Было показано, что данная комбинация эффективнее, чем монотерапия периндоприлом предотвращает развитие повторного инсульта. Таким образом, результаты перечисленных исследований несомненно подтверждают важность и эффективность тиазидных диуретиков в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Подобная комбинированная терапия обеспечивает эффективный контроль уровня АД, а соответственно и предотвращает развитие сердечно-сосудистых событий.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину II

Как отмечалось ранее, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БАТР) относятся к наиболее изученным на сегодняшний день современным антигипертензивным препаратам. В большинстве исследований, проведенных за последние годы, использовались оба эти лекарственных класса как в монотерапии, так и в комбинации с диуретиками. Проводилось их параллельное сопоставление с другими классами, такими как антагонисты кальция и бета-блокаторы. Безусловно, за последние 5 лет накоплены данные, свидетельствующие о том, что эти препараты не только снижают АД, но и препятствуют развитию сердечно-сосудистых событий (13).

Ингибиторы АПФ

В мета-анализе BPLTTC (Сотрудничество Исследователей Снижения АД) (14), проведенном в 2003 г., было выявлено снижение риска развития инсульта на 28% по сравнению с плацебо. Этот метаанализ объединил результаты 29 рандомизированных, контролируемых исследований, в которых приняли участие 162341 пациент, со средней продолжительностью наблюдения от 2 до 8 лет, что составило более 700 000 пациенто-лет наблюдения.

Интересно, что в профилактике развития как фатальных, так и нефатальных случаев инсультов лечение, базирующееся на применении ингибитора АПФ, оказалось значительно менее эффективным, чем традиционная терапия. Аналогичные выводы были сделаны в другом мета-анализе, проведенном в Великобритании для Национального Института Клинического Качества (NICE) (101). В противоположность этому, в исследовании НОРЕ (Изучение Профилактики Сердечный Осложнений) (15), которое не было посвящено изучению антигипертензивной терапии, проводилось плацебо-контролируемое изучение эффективности терапии, основанной на применении ингибитора АПФ, и было показано, что применение ингибитора АПФ приводит к большому снижению заболеваемости инсультом, что позволило предположить наличие у препарата протективных эффектов отличных от его способности снижать АД.

В исследовании НОРЕ (15) приняли участие 9 297 пациентов с высоким уровнем риска в возрасте 55 лет и старше, у которых имелись симптомы сосудистого поражения или сахарного диабета в сочетании с еще одним сердечно-сосудистым фактором риска, но без снижения фракции выброса или симптомов сердечной недостаточности. Больные рандомизировались в группы рамиприла (10 мг/день внутрь) или соответствующего плацебо на срок в среднем 5 лет. Первичная конечная точка была представлена инфарктом миокарда, инсультом или летальным исходом сердечно-сосудистого заболевания. Было показано, что рамиприл достоверно снижает смертность и заболеваемость инфарктом миокарда и инсультом у различных групп пациентов с высоким уровнем риска: 14.0% по сравнению с 17,8% в группе плацебо (относительный риск 0,78, 95% ДИ: 0,70-0,86, р < 0,001). Распространенность инсульта составила 3.4% в группе рамиприла и 4,9% в группе плацебо (относительный риск 0,68, р < 0,001).

PROGRESS представляло собой рандомизированное, контролируемое исследование ингибитора АПФ (периндоприла) у пациентов, перенесших цереброваскулярное событие (12). Активная антигипертензивная терапия первоначально только периндоприлом привела к снижению уровня АД на 5/3 мм рт.ст. без достоверного изменения уровня риска развития инсульта. Тем не менее, добавление к схеме лечения диуретика (индапамида) приводило к более выраженному снижению АД на 12/5 мм рт.ст. и уменьшению заболеваемости инсультом на 43%. Уровень АД в этом исследовании в среднем снизился на 9/4 мм рт.ст., заболеваемость инсультом на 28% и сердечно-сосудистыми событиями на 26%.

Помимо этого проводились исследования антигипертензивной терапии. В одном из подобных исследований – Втором Австралийском Национальном исследовании АД (ANBP2) сравнивались исходы артериальной гипертензии у пожилых пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ или диуретиком. В обеих группах была зарегистрирована одинаковая степень снижения уровня АД (16). Показатели заболеваемости сердечно-сосудистыми событиями и общей смертности статистически достоверно не различались: отношения рисков для сердечно-сосудистых событий или смерти в группе ингибитора АПФ составило 0,89 (95% ДИ 0,83-1,21, р = 0,98). Распространенность несмертельных случаев сердечно-сосудистых событий и инфарктов миокарда была ниже в группе ингибитора АПФ. Заболеваемость инсультом была одинаковой в обеих группах, хотя по непонятным причинам среди пациентов, получавших ингибиторы АПФ, было зарегистрировано больше смертельных случаев инсультов.

К исследованиям, в которых проводилось сравнение антигипертензивной эффективности ингибиторов АПФ и традиционной терапии, следует отнести STOPHypertension-2 (Шведское Исследование Гипертензии у Пожилых Пациентов) (17), САРРР (Профилактический Проект с помощью Каптоприла) (18, 19), UKPDS (Проспективное Исследование Диабета в Великобритании) (20) и DIABHYCAR (исследование Инсулин-независимого Диабета, Гипертензии, Микроальбуминурии или протеинурии, Сердечно-сосудистых событий и Рамиприла) (21). Все эти исследования перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Перечень исследований и препаратов для контроля артериального давления и профилактики развития инсульта.

Пре- парат	Иссле- дование	Пациенты (кол-во)/ продолжи- тельность наблюдения (г)	Среднее АД в исходном состоянии (мм рт.ст.)	Степень снижения АД (мм рт.ст.)	Резу- льтаты (заболе ваемость инсультом)	Лите- ратура
Диуретики
Хлор- талидон	SHEP	4736 (4,5)	170/77	27/9	Умень- шение заболе- ваемости инсультом на 36%, 5-летняя эффекти- вность в отношении профилактики инсульта 30случаев на 1000 человек, основных сердечно -сосудистых событий – 55 случаев на 1000 человек	(6)
	ALLHAT	33,357 (4,9)	146/84 во всех группах (СО 15/10) (хлорталидон, амлодипин и лизиноприл)	Около 12/9 по сравнению с 12/9 и 10/9	Снижение заболевае- мости инсультом в группе хлорталидона	(7)
Гидрохло- ротиазид по сравнению с атенололом и плацебо	MRC	4396 (5,8)	183/92 по сравнению с 183/91, 183/91 (мужчины) 186/90 186/91 и 18/90 (женщины)	Около 34/14 в обеих группах активного лечения	Снижение заболевае- мости инсультом на 25% в группах активного лечения, снижение на 30% в группе диуретика	(8)
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
Рамиприл	НОРЕ	9297 (4,0)	139/79 в обеих группах	3/3 по сравнению с 0/2	Относитель- ный риск развития инсульта 0,68, р<0,001	(15)
Перин- доприл + индапамид	PROGRESS	6105 (4,0)	147/86 в обеих группах	9/4 (монотерапия периндоприлом) по сравнению с плацебо, 12/5 (комбинация) по сравнению с плацебо	Снижение относитель- ного риска развития повторного инсульта на 43%	(12)
Эналаприл по сравнению с гидрохло- ротиазидом	ANBP 2	6084 (4,1)	167/91 по сравнению с 168/91 (гидрохло- ротиазид)	26/12 в обеих группах	Более высокая заболе- ваемость фатальным инсультом в группе эналаприла (ОР 1,91, р=0,04), нефатал- ьные случаи инсульта ОР 0,93, р=0,65	(16)
Эналаприл/ лизиноприл или фелодипин/ исрадипин по сравнению с традиционной терапией (диуретики + бета- блокаторы)	STOP- Hyper- tension-2	6614 (4,0)	194/98 во всех группах	35/17 (ИАПФ) по сравнению с 35/18 (АК) по сравнению с 36/17 (бета-блокатор + диуретик)	По срав- нению с тради- ционными препаратами относи- тельный риск развития инсульта на фоне новых препаратов 0,80 (р=0,13)	(17)
Каптоприл	CAPPP	10,985 (6,1)	Примерно 162/100 по сравнению с 160/98 (традиционная терапия)	11/8 по сравнению с 10/7	Более высокая распро- страненность фатальных и нефатальных случаев инсульта в группе каптоприла (ОР 1,25, р=0,044), что связано с более низким исходным уровнем АД в группе традиционной терапии	(18)
	UKPDS	1148 (8,4)	159/94 по сравнению с 159/93 (атенолол)	14/8 по сравнению с 14/7	Жесткий контроль уровня АД снижает риск смертельного исхода и развития осложнений сахарного диа- бета 2 типа (снижение риска развития фатального и нефатального инсульта на 44%)	(20)
Рамиприл (низкая доза 1,25 мг)	DIABHYCAR	4912 (4,0)	Примерно 146/82 по сравнению с 145/82 (плацебо)	4/2 по сравнению с 2/2	Отсутствие достоверных отличий уровня риска развития инсульта по сравнению с группой плацебо, что позволяет предположить, что ИАПФ в низких дозах не эффективны в профилактике сердечно- сосудистых событий	(21)
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Лозартан по сравнению с атенололом	LIFE	9193 (4,8)	Примерно 164/98 по сравнению с 175/98 (атенолол)	Примерно 30/17 по сравнению с 30/17	На фоне ло- зартана снижение общей заболе- ваемости инсультом на 24,9% по сравнению с атенололом	(9)
Кандесартан	SCOPE	4664 (3,7)	169/82 в обеих группах	22/6 по сравнению с 20/5	Снижение заболеваемости нефатальным инсультом на 27,8% на фоне лечения кандесартаном	(24)
Эпро- сартан по сравнению с нитрен- дипином	MOSES	1405 (2,5)	Примерно 140/82 в обеих группах	13/3 в обеих группах	На фоне эпросартана снижение риска общей смертности и заболева- емости сердечно -сосудистыми и цереброва- скулярными событиями на 21% (р=0,014) и снижение риска общей заболе- ваемости церебро- васкулярными событиями на 25% (р=0,02)	(25)
Валсартан по срав- нению с амлодипином	VALUE	15,245 (4,2)	Примерно 155/87 в обеих группах	15/8 (валсартан) по сравнению с 17/10 (амлодипин)	Заболеваемость инсультом ниже в группе амлодипина, особенно высокие показатели в группе валсартана особенно в течение первого года наблюдения, что связано с различиями уровней АД	(26)
Телми- сартан + рамиприл	ONTARGET	Продолжающиеся исследования				(28)
Телми- сартан	TRANSCEND					(28)
	PRoFESS
Перин- доприл	ADVANCE					(30)
Бета-блокаторы
Гидрохлоро- тиазид по сравнению с атенололом и плацебо	MRC	4396 (5,8)	183/92 по сравнению с 183/91, 183/91 (мужчины) 186/90 186/91 и 18/90 (женщины)	Около 34/14 в обеих группах активного лечения	Снижение заболеваемости инсультом на 25% в группах активного лечения, снижение на 30% в группе диуретика	(8)
Лозартан по сравнению с атенололом	LIFE	9193 (4,8)	Примерно 164/98 по сравнению с 175/98 (атенолол)	Примерно 30/17 по сравнению с 30/17	На фоне лозартана снижение общей заболеваемости инсультом на 24,9% по сравнению с атенололом	(9)
Амло- дипин + перин- доприл по сравнению с атенололом + бендро- флюме- тазидом	ASCOT- BPLA	19,259 (5,5)	164/95	≈26/15	Снижение заболеваемости фатальным и нефатальным инсультом на 23% в группе с базисным препаратом амлодипином по сравнению с группой с базисным препаратом атенололом	(38)
Эналаприл/ лизиноприл или фенодипин/ исрадипин по сравнению с тради- ционной терапией (диуретики + бета-блокаторы)	STOP- Hyper- tension-2	6614 (4,0)	194/98 во всех группах	35/17 (ИАПФ) по сравнению с 35/18 (АК) по сравнению с 36/17 (бета-блокатор + диуретик)	По сравнению с традиционными препаратами относительный риск развития инсульта на фоне новых препаратов 0,80 (р=0,13)	(17)
Антагонисты кальция
Нитрен- дипин	Syst-Eur	4695 (2,0)	174/86	≈22/6	В группе нитрендипина снижение заболеваемости инсультом на 42%	(4)
Амло-дипин + перин- доприл по сравнению с атено- лолом + бендро- флюме- тазидом	ASCOT- BPLA	19,257 (5,5)	164/95	≈28/18	Снижение заболеваемости фатальным и нефатальным инсультом на 23% в группе с базисным препаратом амлодипином по сравнению с группой с базисным препаратом атенололом	(38)
Верапамил	CONVINCE	16,602 (3,0)	150/87	≈14/8	ОР развития фатального и нефатального инсульта 1,15 (95% ДИ 0,90-1,48) в группе верапамила по сравнению с группой, получавшей диуретик/ бета-блокатор	(33)
	INVEST	22,576 (2,7)	150/86	≈19/10	Относительный риск развития фатального и нефатального инсульта 0,88 (95% ДИ)	(34)
ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ADVANCE – Тактика при Диабете и Сосудистых Поражениях; ALLHAT – Исследование Антигипертензивной и Гиполипидемической терапии в профилактике Кардиальных Событий; ANBP – Австралийское Национальное исследование АД; ASCOT-BPLA – Англо-Скандинавское Исследование Сердечных Осложнений; АД – артериальное давление; САРРР – Профилактический Проект с помощью Каптоприла; АК – антагонисты кальция; ДИ – доверительный интервал; CONVINCE – Контролируемое Исследование влияния Верапамила на Сердечно-сосудистые Конечные Точки; DIABHYCAR – исследование Инсулин-независимого Диабета, Гипертензии, Микроальбуминурии или протеинурии, Сердечно-сосудистых событий и Рамиприла; НОРЕ – Изучение Профилактики Сердечный Осложнений; ОР – отношение рисков; INVEST – Международное Исследование Верапамила/Трандолаприла; LIFE – исследование Влияния Лозартана На снижение Конечных точек при гипертензии; MOSES – сравнительное исследование эпросартана и нитрендипина для вторичной профилактики заболеваемости и смертности после инсульта; MRC – Медицинский Научный Совет; ONTARGET – Продолжающееся Исследование влияния Телмисартана в монотерапии и в комбинации с рамиприлом на глобальные конечные точки; PRoFESS – Профилактические схемы для эффективного предотвращения повторного инсульта; PROGRESS – Исследование Профилактики Периндоприлом Повторного Инсульта; SCOPE – Исследование интеллекта и прогноза у пожилых; СО – стандартное отклонение; SHEP – Программа изучения Систолической Гипертензии у Пожилых; STOP-Hypertension 2 – Шведское Исследование Гипертензии у Пожилых Пациентов; Syst-Eur – Профилактика деменции в рандлмизированной, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании систолической гипертензии в Европе; TRANSCEND – Рандомизированное исследование телмисартана у лиц с непереносимостью ИАПФ и сердечно-сосудистыми заболеваниями; UKPDS – Проспективное Исследование Диабета в Великобритании; VALUE – Исследование долгосрочной антигипертензивной терапии валсартаном.

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II

В эксперименте было показано, что и БАТР и ингибиторы АПФ подавляют ангиогенез и клеточную пролиферацию и обладают благоприятным влиянием на клеточную дифференциацию. Более того, в экспериментальных исследованиях было выявлено, что у млекопитающих ангиотензин II участвует в процессе ранней реперфузии, развивающейся после острой ишемии. Этот эффект обусловлен включением в кровоток существующих коллатеральных сосудов за счет стимуляции рецепторов отличных от рецепторов к ангиотензину (АТ) 1 типа и возможно ими являются рецепторы к АТ 2 типа. В экспериментальных исследованиях показано, что предварительное лечение млекопитающих ингибиторами АПФ ухудшает течение инсульта. В противоположность этому, в случае развития инсульта лечение лозартаном приводило к достоверному уменьшению ишемического повреждения головного мозга и показателей смертности. При этом, одновременное назначение эналаприла устраняло этот профилактический эффект лозартана (22, 23).

Мета-анализ исследований БАТР продемонстрировал их высокую эффективность в профилактике инсульта (14). Так, например, в исследовании SCOPE (Исследование интеллекта и прогноза у пожилых) кандесартан использовался у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией (24). В исследованиях MOSES (сравнительное исследование эпросартана и нитрендипина для вторичной профилактики заболеваемости и смертности после инсульта) (25), LIFE (9) и VALUE (Исследование долгосрочной антигипертензивной терапии валсартаном) (26) использовались соответственно эпросартан, лозартан и валсартан.

В исследовании SCOPE несмотря на небольшие различия в степени снижения АД (2.0/1.2 мм рт.ст.) антигипертензивная терапия пожилых пациентов с изолированной гипертензией, основанная на применении кандесартана, оказалась достоверно более эффективной в профилактике заболеваемости инсультом (снижение относительного риска на 42%) по сравнению с другими антигипертензивными препаратами (24). Было высказано предположение о том, что это относительно небольшое различие в уровнях АД могло отчасти обуславливать выявленное благоприятное влияние на показатели заболеваемости инсультом.

Целью MOSES было исследование вторичной профилактики инсульта, в связи с чем в нем участвовали больные, перенесшие в течение ближайших 24 месяцев до начала включения в исследование ишемический или геморрагический инфаркт головного мозга (25). Это было проспективное, рандомизированное, открытое исследование со слепыми конечными точками. Первичными конечными точками были смертность и общее количество сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий. К вторичным конечным точкам относились динамика психических показателей и функционального состояния, определяемые с помощью индекса Бартела и шкалы Ранкина, или индивидуальные элементы комбинированной первичной конечной точки. Для использования в исследовании были выбраны эпросартан и нитрендипин. В экспериментальных моделях эпросартан эффективно снижал систолическое АД, активность симпатической нервной системы и заболеваемость повторным инсультом. С другой стороны, в исследовании Syst-Eur (Профилактика деменции в рандомизированной, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании систолической гипертензии в Европе) нитрендипин снижал риск заболеваемости первичным инсультом (4). В исследовании на фоне лечения эпросартаном было выявлено снижение частоты регистрации первичных конечных точек: снижение смертности и заболеваемости цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми событиями на 21% и снижение заболеваемости только цереброваскулярными событиями на 25%.

Как упоминалось выше, в исследовании LIFE лечение пациентов с артериальной гипертензией лозартаном сопровождалось снижением заболеваемости инсультом на 24.9% (9). В двойном слепом, рандомизированном, контролируемом исследовании VALUE проводилось сравнение влияния на сердечную заболеваемости и смертность длительного лечения больных артериальной гипертензией с высоким сердечно-сосудистым риском валсартаном и амлодипином (26). Не было выявлено достоверным межгрупповых различий распространенности первичных конечным точек: сердечной заболеваемости и смертности и общей смертности. Тем не менее, наиболее стойкие и статистически достоверные межгрупповые различия касались контроля уровня АД: в группе, получавшей лечения с базисным препаратом амлодипином, лечение оказалось более эффективным, особенно, на ранних его этапах. В противоположность результатам указанных выше исследований, заболеваемость инсультом в исследовании VALUE в группе амлодипина оказалась на 15% ниже, чем в группе валсартана, однако межгрупповая р < 0.08.

В исследовании ACCESS (Острая проба с Кандесартаном Цилексетилом у пациентов, перенесших инсульт) изучалась безопасность умеренного снижения АД с помощью кандесартана цилексетила на ранних этапах лечения инсульта и проводился расчет количества случаев, необходимых для проведения исследования эффективности III фазы (27). В целом в это проспективное, двойное слепое, плацебо- контролируемое, рандомизированное, многоцентровое исследование II фазы были включены 500 пациентов, из которых 342 были рандомизированы. Исследование было досрочно прекращено из-за дисбаланса конечных точек. Целью лечения в исследовании было снижение АД на 10-15% в течение 2 часов с помощью введения кандесартана цилексетила в дозе 4-16 мг. Первичная конечная точки включала смертельные исходы и инвалидизацию, которая оценивалась по функциональному состоянию пациента (индекс Бартела) через 3 месяца после завершения 7-дневной плацебо-контролируемой фазы. За 12 месяцев наблюдения было зарегистрировано достоверное различие в пользу группы кандесартана цилексетила кумулятивных показателей смертности и количества сосудистых событий. Семидневный курс лечения кандесартаном цилексетилом, проведенный после острого ишемического инсульта, способствовал достоверному улучшению показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Так, распространенность сосудистых событий в группе кандесартана цилексетила составила 17 (9.8%) по сравнению с 31 (18,7%) в группе плацебо (р = 0.026), а смертность 5 (2,9%) и 12 (7,2%) соответственно (р = 0,07). Тем не менее, следует подчеркнуть, что ACCESS не имело целью изучение профилактики развития инсульта, а являлось пилотным исследованием для оценки потенциальной протективной сердечно-сосудистой эффективности кандесартана.

Механизмы действия

Ангиотензин II главным образом воздействует на сосудистый тонус и структуру посредством двух различных механизмов. К ним относится вазоконстрикция, медиаторами которой являются фосфолипаза, активируемая G-белком и в свою очередь стимулирующая выделение инозитол трифосфата, и диацилглицерол, что приводит соответственно к выбросу внутриклеточного кальция и трансмембранному входу кальция в клетку. Известно, что влияние ангиотензина II на ангиогенез и сосудистое ремоделирование осуществляется за счет активации следующего каскада: активация тирозинкиназы, стимуляция маленького G-протеин Rаs, активация серин/треонин киназы Raf-1 и в последующем треонин/тирокин киназы, а также митогенактивируемой протеинкиназы ЕRК1/2.

Предполагалось, что благоприятные эффекты раннего начала лечения блокаторами ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ1) в основном обусловлены низкой распространенностью эпизодов ишемии миокарда. Тем не менее, остается неясной клиническая взаимосвязь между цереброваскулярным ремоделированием и повышением сердечно-сосудистой выживаемости. Несмотря на это, следует напомнить, что результаты исследования ACCESS свидетельствовали о сходном благоприятном влиянии раннего нейрогуморального ингибирования на развитие ишемии миокарда и головного мозга. Результатом этой гипотезы является отсутствие сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий (27).

Продолжающиеся исследования

Продолжающиеся и планируемые исследования имеют целью изучение возможного усиления эффективности путем сочетания ингибиторов АПФ и БАТР, что позволяет достичь двойной блокады. ONTARGET (Продолжающееся Исследование влияния Телмисартана в монотерапии и в комбинации с рамиприлом на комбинированные конечные точки) является крупным, долгосрочным исследованием, в котором принимают участие 23 400 пациентов на протяжении 5.5 лет. Исследование проводится с целью сопоставления эффективности БАТР телмисартана, ингибитора АПФ рамиприла и комбинации телмисартана с рамиприлом в отношении уменьшения риска развития сердечно-сосудистой и церебральной патологии в популяции пациентов с подтвержденной ишемической болезнью сердца, периферическим атеросклерозом, инсультом или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней (28). В параллельном исследовании ТRANSCEND (Рандомизированное исследование телмисартана у лиц с непереносимостью ИАПФ и сердечно-сосудистыми заболеваниями) участвуют пациенты, которые не переносят ингибиторы АПФ, и проводится сравнение эффективности телмисартана с плацебо (28). В обоих исследованиях (ONTARGET и ТRANSCEND) используются одинаковые первичные составные конечные точки: смерть от ССЗ, острый инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности. К вторичным конечным точкам относятся уменьшение заболеваемости сахарным диабетом 2 типа, распространенности нефропатии, уменьшение выраженности когнитивных расстройств и деменции, а также заболеваемости фибрилляцией предсердий (29).

Еще одним продолжающимся исследованием является PRoFESS (Профилактические схемы для эффективного предотвращения повторного инсульта). В нем проводится сравнение телмисартана и плацебо, а также эффективности хорошо изученных антиагрегантных препаратов у пациентов в возрасте старше 55 лет, перенесших в течение 90 дней до включения в исследование ишемический инфаркт головного мозга (30).

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция (АК) представляют собой хорошо изученный класс препаратов для лечения артериальной гипертензии. Не нашло подтверждения первоначально выдвинутое предположение о том, что эти препараты повышают риск развития сердечно-сосудистых событий и, в первую очередь, инфаркта миокарда по сравнению с диуретиками. В ряде исследований проведено сравнение эффективности АК и традиционных схем, включающих диуретик и бета-блокатор, при этом было показано достоверное снижение риска развития инсульта на фоне лечения АК. Несмотря на это наблюдается небольшое, хотя и статистически недостоверное увеличение риска ишемической болезни сердца (32). Авторы мета-анализа BPLTTC пришли к выводу, что по сравнению с плацебо применение АК приводит к уменьшению на 39% риска развития инсульта и на 28% риска развития основных сердечно-сосудистых событий (14).

В исследовании ALLHAT в группе амлодипина заболеваемость инсультом была ниже, чем в группе хлорталидона, однако, различия не были статистически достоверными (7). Примечательно, что межгрупповые различия в отношении заболеваемости инсультом были обнаружены уже через 6 месяцев после начала лечения.

Целью исследования CONVINCE (Контролируемое Исследование влияния Верапамила на Сердечно-сосудистые Конечные Точки) было сравнение эффективности верапамила в лекарственной форме с контролируемым, замедленным высвобождением с бета-блокатором (атенололом) или тиазидным диуретиком (гидрохлоротиазидом) в отношении снижения риска развития ССЗ (33). В этом исследовании, тем не менее, не удалось доказать преимуществ в профилактике развития ССЗ верапамила с контролируемым, замедленным высвобождением перед традиционной антигипертензивной терапией, базирующейся на использовании диуретика или бета-блокатора. Таким образом, верапамил не имеет преимуществ по сравнению с традиционной терапией, базирующейся на использовании диуретика, бета-блокатора или ингибитора АПФ.

Еще в одном рандомизированном, контролируемом исследовании INVEST (Международное Исследование Верапамила/Трандолаприла) сравнивалось влияние АК (верапамила) и бета-блокатора (атенолола) на смертность и заболеваемость среди пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (34). Не было выявлено никаких достоверных различий во влиянии обеих схем лечения на первичные конечные точки. Тем не менее, распространенность некоторых осложнений была ниже на фоне лечения АК у пациентов, у которых в исходном состоянии не было сахарного диабета. При проведении последующего анализа это оказалось обусловленным протективными свойствами трандолаприла, добавленного к базисной терапии верапамилом.

Результаты перечисленных выше исследований с определенностью свидетельствуют о снижении риска развития инсульта при уменьшении систолического АД. Диуретики и АК действительно более эффективны в профилактике развития инсульта и особенно показаны для контроля уровня АД у пациентов Афро-Карибского происхождения (32).

Бета-блокаторы

Бета-блокаторы являются хорошо изученными препаратами, которые часто используются как в монотерапии, так и в комбинации с диуретиками для профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией (35). Тем не менее, в недавно проведенном мета-анализе (36) на фоне лечения бета-блокаторами было выявлено снижение относительного риска развития инсульта на 19% по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Несмотря на это, уровень риска на фоне бета-блокаторов оказался на 16% выше аналогичного показателя на фоне лечения другими препаратами. Достоверных различий в распространенности инфаркта миокарда выявлено не было. Доказана эффективность бета-блокаторов во вторичной профилактики ишемической болезни сердца. Однако, не достаточно доказательств их эффективности при первичной профилактики инсультов и кардиальных событий у больных артериальной гипертензией. И действительно существуют многочисленные подтверждения невозможности экстраполяции результатов вторичной профилактики на первичную (37). Более того, исследование ASCOT (Англо-Скандинавское Исследование Сердечных Осложнений) было досрочно прекращено поскольку лечение, базирующееся на применении комбинации амлодипина и периндоприла, оказалось значительно эффективнее в отношении профилактики важнейших сердечно-сосудистых событий и сахарного диабета, чем лечение, основанное на применении атенолола и бендофлуметиазида (38).

Другие препараты

Из других групп препаратов проводилось изучение альфа-блокатора – доксазозина, который использовался для лечения одной из групп в исследовании ALLHAT (7). Однако, эта группа досрочно прекратила участие в исследовании, в связи с достоверным по сравнению с хлорталидоном увеличением на фоне доксазозина риска развития ССЗ и, в особенности, сердечной недостаточности. Этот риск уменьшался, но не устранялся добавлением других антигипертензивных препаратов (39).

В нескольких исследованиях использовался моксонидин для оценки его эффективности и безопасности как препарата второго ряда при лечении артериальной гипертензии у больных пожилого возраста и у пациентов с метаболическим синдромом (40-44). Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что моксонидин безопасен и эффективен в качестве препарата второго ряда при лечении артериальной гипертензии и возможно обладает благоприятным эффектом в отношении показателей риска развития ССЗ. Помимо этого, были выявлены благоприятные гемодинамические и метаболические свойства препарата. В одном из таких исследований моксонидин сравнивался с метопрололом у 127 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. В обеих группах было выявлено сопоставимое снижение уровня АД. Тем не менее, на фоне лечения моксонидином отмечалось снижение концентрации глюкозы крови натощак, в то время как на фоне лечения метопрололам она повышалась (44). Однако, следует подчеркнуть отсутствие исследований с четко определенными конечными точками, в которых бы изучалось влияние моксонидина на риск развития ССЗ.

Выводы

• Церебральный инсульт – важная причина инвалидности и смертности
• Удовлетворительный контроль уровня АД и лечение повышенного АД представляет собой обязательное условие профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности
• Даже умеренное снижение АД способствует предотвращению и замедлению развития поражений органов-мишеней и осложнений артериальной гипертензии
• Отсутствуют принципиальные различия в прогностической значимости антигипертензивных препаратов
• Тиазидные диуретики – недорогие препараты первого ряда, улучшающие прогноз не только посредством снижения АД

Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью ингибиторов АПФ и БАТР обеспечивает более сильную защиту от сосудистых осложнений, особенно у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом

АК являются эффективными средствами для лечения артериальной гипертензии и контроля уровня АД, особенно у пациентов Афро-Карибского происхождения и у лиц с непереносимостью ингибиторов АПФ и БАТР

Бета-блокаторы наиболее показаны пациентам с сочетанием артериальной гипертензии и другим заболеванием сердца. Эти препараты могут быть не вполне адекватным выбором для лечения больных артериальной гипертензией пожилого возраста или Афро-Карибского происхождения.

Комментарии эксперта

При артериальной гипертензии кровеносные сосуды подвергаются воздействию высокого давления, осложнения которого, как ни парадоксально, чаще бывают тромботическими, а не геморрагическими, что составляет так называемый тромботический парадокс артериальной гипертензии или Бирмингемский парадокс. Изменения кровотока, сосудистой стенки и компонентов крови составляют триаду тромбогенеза Вирхова. Важными факторами патогенеза атеросклероза являются высокое АД, нарушения в прокоагулянтной системе, эндотелиальной функции, активации тробоцитов и такие изменения сосудистой стенки, как повышение жесткости и увеличение поперечного сечения (45-47).

Удовлетворительный контроль АД, несомненно, является важнейшим условием профилактики прогрессирования атеросклероза и последующего развития таких сердечно-сосудистых событий, как инсульт. Помимо оптимальной лекарственной терапии важными дополнительными мерами является изменение образа жизни, обучение пациента пониманию и правильному отношению к заболеванию. Антигипертензивными препаратами выбора, обладающими дополнительными нейропротективными свойствами, являются тиазидные диуретики, блокаторы РААС и АК. Из перечисленных ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов являются препаратами выбора для лечения пациентов с таким сопутствующим заболеванием, как сахарный диабет, а также лиц, перенесших инсульт или имеющих другие факторы риска развития инсульта.

Пятилетние перспективы

В ближайшие 5 лет мы станем свидетелями завершения ряда проспективных исследований, в том числе PRoFESS, ONTARGET, TRANSCEND и ADVANCE, в которых оценивается эффективность как монотерапии, так и комбинированного подхода. Результаты этих исследований позволят нам лучше понять подходы к лечению АД. По-видимому, в ближайшие годы лечение артериальной гипертензии будет базироваться на использовании комбинированной терапии, особенно включающей препараты, блокирующие РААС. Это особо важно при лечении пациентов с сахарным диабетом, лиц с риском развития или подтвержденным атеросклерозом или ССЗ. И, действительно, для снижения общего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний наиболее вероятно применение целостного подхода, одним из методов которого является лечение артериальной гипертензии.

Ключевые вопросы

• Контроль уровня артериального давления (АД) является ключевым компонентом стратегии снижения риска и про-филактики развития как первичного, так и вторичного инсульта.
• Известно, что даже небольшое снижение АД способствует уменьшению риска развития инсульта
• Лечение и контроль АД эффективны даже после перенесенного инсульта
• Диуретики являются эффективным и экономичным классом антигипертензивных препаратов, способных предотвращать развитие инсультов. Альфа-блокаторы больше не рассматриваются как адекватные средства первого ряда для проведения монотерапии с целью лечения артериальной гипертензии и первичной профилактики инсульта
• Комбинированная терапия является перспективой в достижении перечисленных задач

Литература

Выделенные статьи представляют:
* интерес
** особый интерес

1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 60(3), 1347-1360 (2002).
2. Spencer C, Lip GYH. Hypertension: (1) epidemiology and risks. Pharm. J. 7059(263), 280-283 (1992).
3. Vasan RS, Larson MG, Leip EP et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 345(18), 1291-1297 (2001).
4. Forette F, Seux ML, Staessen JA et al. Prevention of dementia in randomized double-blind placebo-controlled systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 352(9137), 1347-1351 (1998).
5. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation study investigators. Patients at low risk of stroke during treatment with aspirin: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III study. JAMA 279(16), 1273-1277 (1998).
6. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Co-operative Research Group. JAMA 276(23), 1886-1892 (1996).
7. ALLHAT Officers and co-ordinators for the ALLHAT Colloborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288(23), 2981-2997 (2002).
8. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 304(6824), 405-412 (1992).
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al.; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For End point reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 359(9311), 995-1003 (2002).
10. Kato J, Eto T. Diuretics in the LIFE study. Lancet 364(9432), 413-414 (2004).
11. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE. Author's reply. Lancet 364(9432), 413-414 (2004).
12. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 358(9287), 1033-1041 (2001).
13. Elliott WJ. Cardiovascular events in hypertension trials of angiotensin converting-enzyme inhibitors. J. Clin. Hypertens. 7(8 Suppl.2), 2-4 (2005).
14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaborative. Effects of different bloodpressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectivelydesigned overviews of randomized trials. Lancet 362(9395), 1527-1545 (2003).
15. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, DaviesR, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 342(3), 145-153 (2000). ** Демонстрирует нейропротективные свойства рамиприла
16. Wing LM, Reid CM, Ryan P et al.; Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N. Engl. J. Med. 348(7), 583-592 (2003).
17. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 354(9192), 1751-1756 (1999).
18. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 353(9153), 611-616 (1999).
19. Hansson L, Hedner T, Lindholm L et al. The Captopril Prevention Project (CAPPP) in hypertension-baseline data and current status. Blood Press. 6(6), 365-367 (1997).
20. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in Type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 317(7160), 713-720 (1998).
21. Chatellier G, Mann JFE, Passa P, Menard J:; DIABHYCAR study investigators. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with Type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomized, double-blind placebo-controlled trial. BMJ 328, 495-509 (2004).
22. Fournier A, Achard JM, Mazouz H et al. Could angiotensin II Type I receptor antagonists have a superior beneficial effect than that of angiotensin II converting enzyme inhibitors with respect to the risk of cerebrovascular accident. Arch. Mal. Coeur Vaiss. 92(8), 997-1000 (1999).
23. Fournier A, Ghitu A, Darabont R et al. Duality of angiotensin II receptors and risk for stroke and cancer: what is the connection. Presse Med. 28(17), 918-922 (1999).
24. Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D et al.; Study on Cognition and Prognosis in the Elderly study group. Stroke prevention with the angiotensin II Type I-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J. Am. Coll. Cardiol. 44(6), 1175-1180 (2004).
25. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al.; MOSES Study Group. MOrbidity and mortality after Stroke-Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary Prevention. Stroke 36(6), 1218-1226 (2005).
26. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al.; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 363(9426), 2022-2031 (2004). * Демонстрирует преимущество лечения, базирующегося на использовании амлодипина, перед валсартаном в степени контроля уровня артериального давления и профилактике развития сердечно-сосудистых заболеваний
27. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al.; Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Study Group. The ACCESS Study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 34(7), 1699-1703 (2003). * Гипотеза возможного механизма профилактики инсульта на фоне блокаторов рецепторов к ангиотензину
28. Yusuf S. From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND studies: challenges in improving prognosis. Am. J. Cardiol. 89(2A), A18-A25 (2002).
29. Zimmermann M, Unger T. Challenges in improving prognosis and therapy: the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global End point Trial programme. Expert Opin Pharmacother. 5(5), 1201-1208 (2004).
30. Weber MA. Managing the patient at risk for a second stroke. J. Hypertens. 1(Suppl.23), S41-S47 (2005).
31. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 274(8), 620-625 (1995).
32. Black HR. Calcium channel blockers in the treatment of hypertension and prevention of cardiovascular disease: results from major clinical trials. Clin. Cornerstone 6(4), 53-66 (2004).
33. Black HR, Elliott WJ, Grandits G et al.; CONVINCE Research Group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End points (CONVINCE) trial. JAMA 289(16), 2073-2082 (2003).
34. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoffRM et al.; INVEST Investigators. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 290(21), 2805-2816 (2003).
35. Collins R, Peto R. Antihypertensive drug therapy: effects on stroke and coronary heart disease. In:Textbook of Hypertension. Swales JD (Ed.). Blackwell Scientific Publishing, London, UK, 1156-1164 (1994).
36. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should β blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension. A metaanalysis. Lancet 366(9496), 1545-1553 (2005). * Хороший мета-анализ значения бета- блокаторов в лечении первичной артериальной гипертензии и профилактике инсульта
37. Beevers DG. The end of β blockers for uncomplicated hypertension. Lancet 366(9496), 1510-1512 (2005).
38. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 366(9489), 895-906 (2005).
39. Davis BR, Cutler JA, Furberg CD et al.; ALLHAT Collaborative Research Group. Relationship of antihypertensive treatment regimens and change in blood pressure to risk for heart failure in hypertensive patients randomly assigned to doxazosin or chlorthalidone: further analyses from the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial. Ann. Intern. Med. 137(5Pt 1), 313-320 (2002).
40. Martin U, Hill C, O' Mahony D. Use of moxonidine in elderly patients with resistant hypertension. J. Clin. Pharm. Ther. 30(5), 433-437 (2